肾脏移植患者中厄他培南和他克莫司的药物相互作用研究

朱春丽，吴家清，李 琴，刘 东，周结学，蒙善东，申 升，郑克立

(广东省第二人民医院器官移植科，广州 510317)



·论 著·

肾脏移植患者中厄他培南和他克莫司的药物相互作用研究

朱春丽，吴家清△，李 琴，刘 东，周结学，蒙善东，申 升，郑克立

(广东省第二人民医院器官移植科，广州 510317)

目的 观察广东地区肾脏移植患者同时服用他克莫司(FK-506)与厄他培南后两种药物的相互作用。方法 回顾性评价2013年12例肾脏移植患者的情况，利用全自动免疫化学发光仪分析患者在服用厄他培南前后他克莫司的血药浓度。结果 首次服用厄他培南3 d后，他克莫司的血药浓度由(7.5±0.34)ng/mL升高到(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05)，利用药物相互作用可能性量表(DIPS)得出的分数可知，厄他培南与他克莫司在患者体内可能存在某种机制相互作用。结论 肾脏移植患者同时使用他克莫司和厄他培南时应及时调整他克莫司的剂量，防止药物中毒。

肾移植； 厄他培南； 他克莫司

他克莫司(FK-506)是藤泽公司从放线菌属筑波链真霉n09993提取的一种代谢产物，其化学结构属23元环大环内酯类免疫抑制剂,由于其强大的免疫抑制作用，现已广泛用于肾脏、肝脏等器官移植[1]。厄他培南是1-甲基碳青霉烯类药物，对大范围的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌均有抗菌作用，尤其是肠杆菌科[2]。肾脏移植患者发生尿路感染(UTIs)的风险极大，因此移植后亦广泛使用厄他培南治疗预防UTIs。对于厄他培南与他克莫司之间是否存在药物相互作用并没有经过验证达成共识，本项研究旨在观察广东地区肾脏移植患者同时服用他克莫司与厄他培南后两种药物的相互作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2013年期间收治的肾脏移植患者12例纳入研究，纳入标准：首次服用厄他培南时，他克莫司剂量已维持在稳定的血药浓度，以及服用厄他培南期间，肾脏及肝脏功能稳定。

1.2 方法 按医生处方连续服用厄他培南48 h后，利用全自动免疫化学发光仪SRi1000(美国，雅培)检测他克莫司的血药浓度;使用了药物相互作用可能性量表(DIPS)客观评价他克莫司与厄他培南两种药物之间的相互作用。

1.3 统计学处理 使用SPSS17.0软件进行数据处理和分析，经Hardy-Weinberg平衡检验后，使用检验统计分析厄他培南服用前后他克莫司的浓度变化及剂量变化。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 厄他培南服用前后他克莫司在患者体内日常剂量与血药浓度的比较 开始服用厄他培南后，患者体内他克莫司的血药浓度显著上升，首次服用厄他培南3 d后，他克莫司血药浓度由(7.5±0.3)ng/mL升高到(13.8±0.2)ng/mL；在服用厄他培南前，为达到理想治疗浓度而使用的他克莫司平均剂量为(0.081±0.030)mg/kg，而在服用厄他培南后，他克莫司平均剂量减少到(0.042±0.020)mg/kg，厄他培南使用前后他克莫司血药浓度、剂量差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 DIPS分析结果 12例患者DIPS分析总分为5～6分，说明药物相互作用是显著的，见表1。

表1 DIPS分析

3 讨 论

他克莫司体内代谢通过Cyp3A4与Cyp3A5同工酶在肝脏进行，肠道吸收后，他克莫司首先进入血液中，99%的他克莫司与血清中的清蛋白和酸性糖蛋白结合，通过Cyp3A4与Cyp3A5同工酶和P-糖蛋白将药物代谢分解或者外排进入肠腔，减少胞内药物浓度。Bhaloo等[6]报道，利福平通过抑制肝脏细胞色素P450酶系统，使得他克莫司浓度上升，到达毒性水平。Clark等[7]报道，在合成类固醇替勃龙通过细胞色素P450和其同工酶Cyp3A4与Cyp2C9的抑制作用后，他克莫司浓度上升。因此，肝脏Cyp3A4(少数情况是Cyp3A5)同工酶起到对他克莫司广泛代谢药物的作用。厄他培南作为广谱抗生素，表现出了对需氧菌与厌氧菌的影响。厄他培南与蛋白质结合，尤其是清蛋白(85%～95%)结合比率与厄他培南在血浆浓度相关。当厄他培南浓度小于100 mg/L时，其血浆蛋白结合率为95%；当浓度为300 mg/L时，为85%。在静脉注射1 g后，浓度在2～3 h达到顶峰[8-9]。厄他培南的血浆消除半衰期为4 h，静脉注射后，约有40%的药物以原形通过尿道排出。厄他培南的排泄量约为注射剂量的10%。厄他培南不是P-糖蛋白或细胞色素同工酶的酶作用物，也不是它们的抑制剂[10-11]。因此，从药物代谢途径看，厄他培南没有通过cyp450和其同工酶Cyp3A4与Cyp2C9对他克莫司代谢影响。

本研究对12例因需要治疗UT IS而注射厄他培南的患者通过日常测量调整了他克莫司的浓度，使他克莫司的剂量减少到可以达到预计治疗浓度。这些结果是显著的，但是不能以此定性认为是由于厄他培南对他克莫司的作用机制使得他克莫司浓度增加。通过DIPS分析可以看出，药物相互作用是显著的,不良药物反应的因果关系量表与DIPS用于评价患者体内他克莫司浓度与服用厄他培南的变化相关性，以及他克莫司与厄他培南相互作用的可能性。这一量表使用了一系列是/否问题进行评分，以评估发生药物相互作用的可能性：极可能(>8分)，可能(5～8分)，稍有可能(2～4分)，可疑(<2分)。由利用DIPS得出的分数为5～6可知，厄他培南与他克莫司在患者体内存在某种机制相互作用影响。

总的来说，在该项研究中，观察到使用厄他培南时对他克莫司浓度的影响是显著的，血药浓度由(7.5±0.34)ng/mL升高到(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05)；在使用厄他培南前，为达到理想治疗浓度而使用的他克莫司平均剂量为(0.081±0.03)mg/kg，而在服用厄他培南后，其值减少到(0.042±0.02)mg/kg(P=0.003)，因此怀疑可能由于厄他培南引发的他克莫司代谢的抑制作用，降低了为达到理想治疗浓度所需的药物剂量，所以建议在接受他克莫司治疗时对服用厄他培南的患者，应密切监视他克莫司的药物浓度，预防他克莫司药物中毒。

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Interaction influence of two drugs after simultaneously taking tacrolimus and ertapenem in renal transplant patients

ZHUChun-li，WUJia-qing△,LIQin,LIUDong,ZHOUJie-xue,MENGShan-dong,SHENSheng,ZHENGKe-li,

(DepartmentofOrganTransplantation,GuangdongProvincialSecondPeople′sHospital,Guangzhou,Guangdong510317,China)

Objective To observe the interaction of tacrolimus(FK-506) and ertapenem after simultaneously taking in renal transplant recipients of Guangdong region.Methods Twelve renal transplant recipients in our hospital during 2013 were retrospectively evaluated.The blood drug concentrations of tacrolimus and ertapenem were detected by using the automatic chemoluminescence immunoassay.Results The blood concentration of tacrolimus on 3 d after taking was increased from(7.5±0.34)ng/mL to(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05).The fraction derived from the drug interaction potential scale indicated that certain mechanism of interaction action and influence of ertapenem and tacrolimus existed in the patient′s body.Conclusion In simultaneously using tacrolimus(FK-506) and ertapenem for kidney transplant patients,the tacrolimus dose should be timely adjusted for preventing the drug poisoning.

renal transplant； tacrolimus； ertapenem

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朱春丽，女，本科，主管技师，主要从事临床免疫学研究。

△通讯作者，E-mail:julivictor@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.031

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1672-9455(2015)19-2890-02

2015-03-25

2015-07-10)