固有淋巴细胞研究进展

熊化保 司传平 张 惠

(1济宁医学院免疫学与分子医学研究所，山东 济宁 272067；2美国西奈山医学院免疫学研究所，纽约 10029-6574)

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固有淋巴细胞研究进展

熊化保1,2司传平 张 惠1

(1济宁医学院免疫学与分子医学研究所，山东 济宁 272067；2美国西奈山医学院免疫学研究所，纽约 10029-6574)

熊化保，美国纽约西奈山医学院免疫学研究所副教授、博士生导师，山东省“泰山学者海外特聘专家”，济宁医学院特聘教授、免疫学与分子医学研究所副所长。主要研究方向为免疫性疾病中TH17细胞的作用及调节机制；阐明了Toll样受体调节T、B细胞的机制，开发了TLR2细胞通透性肽并验证了其治疗动物炎症性肠病的作用，在Science，Lancet、Nature Immunology、Nature Medicine、Nature Communications、Journal of Experimental Medicine、Immunity等多种国际知名杂志发表SCI论文86篇。其中关于Toll样受体在肿瘤细胞中的作用机制发表于Cancer Research，被引用约417次。

固有淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)是近年来新发现的一群淋巴细胞，来源于共同淋巴样祖细胞(common lymphoid progenitor，CLP)。ILCs由多个细胞亚群构成，参与机体抗感染免疫，创伤愈合，组织修复及炎症和肿瘤的发生。本文就ILCs的表型、功能、转录调控以及与疾病的关系作一综述。

固有淋巴细胞；转录调控；炎症；肿瘤

大量研究已证实固有淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)来源于共同淋巴样祖细胞(common lymphoid progenitor cells ，CLP)，是固有免疫系统的重要组成部分，在调节免疫、调控炎症以及维持机体组织稳态中具有重要意义。ILC的分化发育和功能受到多种分子的调控[1-2]。目前，ILC的表型鉴定，发育调控及其与疾病的关系成为免疫学研究的热点。本文我们将就这些方面的最新研究进展进行综述。

1 ILC的概念

ILC家族包括自然杀伤细胞(natural killer cells，NK)、淋巴组织诱导细胞(lymphoid tissue inducer cells，LTi)以及最新发现的非细胞毒性ILC(non-cytotoxic ILCs)。NK细胞因其无需致敏，可直接杀伤某些病毒感染细胞和肿瘤细胞而得名；LTi于1997年被发现，其功能主要是在胎儿期促进淋巴结的形成[3]。所有的ILC家族成员在形态上类似于淋巴细胞，但不表达细胞谱系标志(Lin-)[1-2,4,]。同时ILCs不表达体细胞重排基因编码的抗原识别受体(TCR和BCR)[1-2]。ILCs可表达某些细胞因子受体亚单位，包括IL-2受体α亚单位(即CD25)以及IL-7受体α亚单位(即CD127)。非细胞毒性ILCs根据转录因子表达、细胞因子分泌以及效应功能的不同可分为三大类：Ⅰ类 ILC(ILC1s)、Ⅱ类ILC(ILC2s)和Ⅲ类ILC(ILC3s)，包括LTi细胞[1-2,5-6]。从细胞因子表达和效应功能角度分析，ILC1,ILC2和 ILC3与TH细胞具有明显的相似性[1-2]。ILC1s大部分为非细胞毒性、Lin-的细胞，可分泌γ-干扰素 (IFNγ) 和肿瘤坏死因子(TNF)，参与抗胞内菌和寄生虫感染[7]。ILC2s主要分泌TH2型细胞因子(如IL-4,IL-5,IL-9 和 IL-13)和/或双调蛋白(amphiregulin，表皮生长因子受体的配体)，主要参与抗蠕虫感染，过敏性炎症及组织修复[8]。ILC3s通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、GM-CSF、TNF，参与抗菌免疫、慢性炎症或组织修复[9]。根据CCR6的表达，小鼠体内的ILC3s可分成两个亚群，其中CCR6+ILC3s包括CD4+和CD4-LTi 细胞；CCR6-ILC3s根据自然细胞毒性受体(natural cytotoxicity receptor ，NCR)NKp46的表达也可分成两个亚群。在人类体内的ILC3s几乎都表达CCR6和CD117 (即c-kit)；根据NCR NKp44的表达情况，也可将 ILC3s分成不同的亚群。

2 ILCs的分化调控

已经证实，所有的淋巴细胞都来源于共同淋巴样祖细胞(common lymphoid progenitor，CLP)。CLP分化为能向特定细胞谱系分化的前体细胞[4]，其中部分前体细胞表达整联蛋白α4β7，称为α-淋巴样前体细胞(α-lymphoid precursor，αLP)。表达CXCR6的αLP细胞包括共同ILC(common ILC)的前体细胞和传统NK细胞(conventional NK，cNK)的前体细胞，可分化为ILC3s和cNK[6,9]；表达转录因子Id2 (inhibitor of DNA binding 2，Id2)的前体细胞，可分化为ILCs和cNK细胞[1,9]。研究发现，部分Id2+ILC前体细胞可表达CD127和整联蛋白α4β7，但不表达FLT3和CD93(CLPs表达FLT3和CD93)，这部分前体细胞可分化为ILC1s,ILC2s和ILC3s(包括LTi细胞)，但不能分化成cNK[6]。另一转录因子-PLZF(promyeloid leukaemia zinc finger，由Zbtb16基因编码)对NKT细胞的成熟具有重要作用.研究发现，存在于胎肝和成人骨髓中的PLZF+CD3ε-细胞，同时表达CD127、α4β7、Thy1和 CD117，可在体内、外分化成CD127+ILC1s、ILC2s和ILC3s细胞，但不能分化成LTi 细胞或cNK细胞。以上研究结果提示Id2+PLZF-LTi/ILC前体细胞位于Id2+PLZF+ILC 前体细胞的上游。我们推测至少存在3群ILC前体细胞，其分化潜能逐渐降低。另外，骨髓中还发现另外一群能分化为ILC2的前体细胞[10]，同时在小鼠体内也发现了可以向ILC1和ILC3亚群分化的前体细胞[6,9,11]。进一步明确ILC各亚群的前体细胞及其发育过程，对阐明ILC的分化及功能调控具有重要意义。

最新的实验数据表明众多转录因子参与ILC各亚群细胞发育和功能的调控。研究发现ILCs的早期发育依赖于Id2的表达，Id2缺陷小鼠体内ILCs 和NK细胞缺失，但不影响T,B细胞的发育[9]。有研究表明Id2通过与E蛋白(包括E2A,HEB,E12和 E47)相互作用参与ILCs细胞的分化发育[2]；然而Id2在ILCs发育过程中的具体调节机制有待于进一步研究。同时， Id2对NK细胞发育的晚期阶段，即pre-NK向未成熟NK细胞转变发挥重要作用[6]。另外，转录因子TOX和 NFIL3也参与ILCs和NK细胞的早期分化[12-13]。在CD127+ILCs 发育过程中，TCF-1与GATA3也是关键的转录因子[5,14]。造血干细胞内GATA3基因消融后可抑制所有ILC亚群和T细胞发育，而对NK细胞或B细胞无影响[5]。将成熟ILCs内的GATA3敲除，只对ILC2产生影响，而ILC3变化不大[5,15]，提示GATA3对ILC2s的晚期发育维持和存活具有重要作用。转录因子GFI1可辅助GATA3在ILC2s中的作用，GFI1可作用与Gata3基因，GFI1缺陷的ILC2s细胞内GATA3表达下降[16]。

某些ILCs亚群可与辅助性T细胞共用转录因子。作为TH1细胞的关键转录因子，T-bet对ILC1s的发育和IFNγ分泌功能至关重要[17]。另外，对于CCR6-ILC3s细胞NKp46表达和IFNγ分泌，T-bet同样重要[6,18]。有研究发现RORγt 对ILC3的发育也是必不可少的[19]。芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AHR)是一种配体活化的转录因子，可调控ILC3和TH17细胞的分化和功能[20]。对T细胞发育必不可少的Notch信号，参与ILC3s[9,20]和ILC2s[21]的发育调控。ILCs与辅助性T细胞共用转录因子，进一步提示ILCs与相应的辅助性T细胞亚群在功能上具有相似性。需要指出的是，某些转录因子只作用于ILC，对相应的辅助性T细胞亚群无影响，如RORα对ILC2s细胞具有重要的调节作用，但对TH2细胞的发育和功能无明显作用[10,21]。

在调控细胞分化发育的同时，转录因子还对ILCs的功能具有重要的调节作用。在小鼠模型中，随着转录因子RORγt和T-bet的梯度表达，ILC3s的功能可发生改变[22]。在IL-12 和IL-18的刺激下，ILC3s高表达T-bet，低表达RORγt，IFNγ分泌增加，IL-17和IL-22产生减少[22]。该细胞被命名为ex-RORγt+ILC3s，表现为ILC1样的功能。在人类也发现了ILC3 向ILC1的功能转变[7]，以上数据表明ILCs在功能上具有可塑性。但 ILCs功能具有可塑性的生物学意义尚不清楚。

3 ILCs功能的多样性

越来越多的研究证实ILCs具有多种功能，包括免疫防御，创伤愈合，组织修复，在某些条件下，还可促进炎症和肿瘤的发生。

3.1 ILCs与感染免疫

ILCs常聚集在机体的组织屏障表面，在机体对病毒、细菌、真菌以及寄生虫的固有免疫中具有重要作用。ILC向屏障组织的募集发生于胚胎期，在炎症发生的过程中发生进一步迁移。上皮细胞和髓系细胞协调作用感知感染和/或组织损伤的发生，并产生细胞因子和警报素，促进ILCs快速募集[1]。同时，宿主来源的细胞因子和生长因子可促进ILCs的快速活化[1-2]。

NK细胞的功能早已明确，可通过颗粒酶和/或穿孔素介导的细胞毒作用直接杀伤病毒感染细胞。ILC1s和 ILC3s对抗胞内菌和寄生虫感染具有重要作用。研究发现，ILC1s通过分泌IFNγ参与抗鼠伤寒沙门氏菌和刚地弓形虫感染[6,22]。ILC3来源的 IL-22对抗革兰氏阴性胞外菌鼠柠檬酸杆菌感染具有重要意义，IL-22可促进抗菌肽表达，维持肠道上皮的屏障功能[23]。IL-22缺陷的小鼠表现为肠道炎症加重，肠道上皮屏障功能丧失，并迅速死于感染。另外，作为IL-22的重要来源，ILC3s参与抗肺念珠菌感染[24]和肺炎链球菌细菌感染[25]。ILC2s主要参与某些胞外蠕虫感染引起的Ⅱ型炎症反应[1]。Ⅱ型炎症反应的特点表现为大量细胞因子的产生，包括IL-4,IL-5,IL-9和IL-13等。小鼠继发性肠道线虫-巴西钩虫感染模型中，ILC2s作为IL-13的主要来源，参与巴西钩虫的清除[4]。

3.2 ILC与组织重塑，愈合和修复

ILCs通过促进组织重塑，创伤愈合修复以维持组织稳态[1-2]。LTi细胞可在胎儿期和出生后促进组织重塑[2]。LTi可促进刺激淋巴器官的形成，如肠道的Peyer’s集合淋巴结。出生后，LTi参与淋巴滤泡的形成，淋巴滤泡是肠道免疫应答发生的重要场所。ILC3s在淋巴组织的损伤修复中具有重要作用。ILC3s还可分泌IL-22促进炎性肠道和放射所致胸腺组织损伤的修复和再生[26]。另外，ILC3s参与抑制气道高反应性。ILC2s表达表皮生长因子家族成员amphiregulin，促进支气管上皮的修复。以上结果提示ILC2s和ILC3s参与组织重塑和修复的不同阶段以维持组织稳态。

3.3 ILCs与慢性炎症性疾病

研究发现ILC的慢性活化参与炎症性疾病的发病过程[3]。在小鼠，肠道上皮内的ILC1s和分泌IFNγ的ILC3s可引发炎症发生，阻断IFNγ可改善多种结肠炎模型疾病的发病[27]。分泌IFNγ的ILCs同样参与人类炎症性肠病的发病过程。研究发现，Crohn’s病人的肠组织中，ILC1s增加，而分泌IL-22的ILC3s减少[7]。在小鼠T细胞非依赖的炎症性肠病模型中，ILC3s通过分泌IL-17参与疾病的发生[27]。以上研究提示ILC1s 和 ILC3s在肠道炎症发病过程中具有重要作用。动物实验发现，ILC2s可促进多种炎症性疾病的发生[1]，如过敏性肺炎，慢性鼻窦炎[8]以及特应性皮炎[1]等。过敏性肺炎小鼠体内，在某些细胞因子和警报素的作用下ILC2数量增加；同时ILC2可分泌IL-4,IL-5,IL-9和IL-13促进肺部炎症的发生[16,28]。最新研究发现，粘膜部位的ILC2s与树突状细胞及 CD4+T细胞协调作用，促进气道过敏性炎症的发生[29]。尽管还不清楚ILC2s在人类肺部炎症发病过程中发挥多大的作用，但哮喘病人外周血中ILC2s明显增加；同时，ILC2s相关的基因包括IL1RL1(IL-33受体组成单位)，RORα和IL-13的编码基因上调，表明ILC2s在哮喘的发病过程中具有重要意义[30]。研究发现，ILC3s分泌的IL-17和IL-22与寻常型银屑病的发生有关[31]。鉴于ILCs在多种炎症和自身免疫性疾病的作用，为寻求相关疾病的有效治疗手段提供了新的策略。针对ILC2型细胞因子的抗体，如IL-5和 IL-13单克隆抗体已用于临床试验治疗过敏性疾病如哮喘和慢性鼻窦炎。多发性硬化症的病人体内ILC3s增加，抗IL-2R抗体治疗可有效改善炎症反应，同时下调外周血中ILC3s[32]。此外，小分子化合物(small molecular compounds ，SMCs)可改善ILC的功能，用以治疗某些疾病，如花生四烯酸代谢产物可调解ILC2的功能。作用于ILC3的SMCs，包括RORγt拮抗剂，可影响RORγt依赖的TH17的功能[33]。以ILC为治疗靶点可能为临床上治疗多种炎症性疾病提供新的研究方向。

3.4 ILCs与肿瘤的发生

大量证据已证实NK细胞参与机体的抗肿瘤免疫，NK细胞可有效的杀伤肿瘤细胞。而CD127+ILCs在肿瘤免疫中的作用知之甚少。有研究发现CCR7+CD4+ILC3s可促进黑色素瘤细胞的生长[34]。另外，某些细胞因子如IL-23和IL-22通过调节ILCs的活化和效应功能参与肿瘤的发生。研究表明，IL-23受体在人大肠癌表达升高；IL-23转基因小鼠，易发生起源于十二指肠的腺癌。IL-22对结肠上皮细胞修复非常重要，并受到可溶性IL-22受体(IL-22结合蛋白，IL-22BP)的严密调控。IL-22BP缺失会导致IL-22的大量产生从而促进肿瘤的发生[35]。此外，由大肠癌引起的小鼠炎症模型中，结肠中依赖RORγt的IL-22和IL-17分泌细胞ILC3s参与炎症的发生和肿瘤的生长[36]。IL-22在人大肠癌的发病过程中具有重要作用。在人大肠癌组织局部，分泌IL-22的肿瘤浸润淋巴细胞增多；与非肿瘤组织相比，肿瘤局部的IL-22水平明显上升[36]。但IL-22在肿瘤发生以及分泌IL-22的ILC3s在大肠癌发病中的确切作用有待进一步研究。以上研究提示ILCs可促进肿瘤的发生。但也有研究发现，ILC3可通过IL-12抑制皮肤源性B16黑色素瘤细胞[37]，但其抑制肿瘤的机制尚不清楚。

4 展望

ILCs作为新发现的一群淋巴细胞，极大的拓展了人们对免疫系统，特别是对固有免疫系统的认识。对其功能的研究加深了我们对健康和疾病状态下固有免疫应答调控机制的理解。尽管在组织中相对数量较少，但ILCs在淋巴组织和非淋巴组织的选择性分布表明ILCs参与多种生理过程。目前ILCs已成为免疫学研究的热点，并取得了一系列重要突破，但仍有许多问题有待解决。例如各ILCs亚群的确切分化发育机制及转录调控机制尚不清楚；ILCs与适应性免疫细胞之间的相互作用和调节机制仍需进一步探索；ILCs在某些疾病发病过程中的作用还有待研究。随着新的研究手段和方法的出现将解决这些问题，并有可能发现更多的固有免疫细胞群体，有利于进一步加深我们对免疫细胞网络复杂性的理解。另外，深入研究感染，自身免疫性疾病，慢性炎症性疾病及肿瘤等条件下ILC的功能调节，将为相关疾病的治疗开辟新的途径。

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Progress in research on innate lymphoid cells

XIONGHuabao,SIChuanping，HUIZhang

( Immunology and Molecular Medicine Institute,Jining Medical University,Jining 272067,China)

Innate lymphoid cells(ILCs),identified in recent five years,are a group of innate lymphocytes.As part of innate immune system,ILCs arise from a common lymphoid progenitor cells (CLP).The ILC family include a variety of cell subsets,which involve in infection immunity,wound healing,tissue repair and the development of inflammation and tumor.This article reviews the phenotype,function,transcriptional regulation and the role of ILCs in the pathogenesis of disease.

Innate Lymphoid Cells;Transcriptional Regulation;Inflammation;Tumor

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.02.001

R392.12

A

1000-9760(2015)04-077-05

2015-04-15)