肾素-血管紧张素-醛固酮系统与心室重构的关系

顾媛媛，周晓慧

（承德医学院，河北承德 067000）

综述讲座

肾素-血管紧张素-醛固酮系统与心室重构的关系

顾媛媛，周晓慧

（承德医学院，河北承德 067000）

急性心肌梗死；心室重构；肾素-血管紧张素-醛固酮系统

随着我国社会的不断发展，人们的生活水平得到了不断的提高，生活节奏越来越快，人群的老龄化也越来越严重，心肌梗死的发病率逐年升高。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后，心室随即发生进行性扩张和外型的改变，主要表现在心肌细胞的代偿性肥大、心肌坏死和细胞凋亡，心肌间质成纤维细胞增生、纤维化，梗死区心壁变薄，以及心腔逐渐扩张等。由于梗死区瘢痕缺乏舒缩功能，引起心脏内各方向压力的重新分布，使得整个心室整体扩张、变形，致使心功能严重降低，进而导致心功能衰竭。所以，延缓或阻止心室重构的发生和发展是预防及治疗心梗后心力衰竭的关键环节。急性心肌梗死后，经过一系列复杂的变化引发了心室重构，在这些复杂的变化当中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活成为了心室重构主要促发因素，在心肌梗死后心室重构的发生和发展中起到了重要的作用［1］。

1 RAAS概述

AMI后，由于心肌缺血、缺氧导致心脏排出量下降，交感神经兴奋，加上肾脏血管收缩，血流量下降，导致肾灌注量及灌注压下降，肾小球旁器细胞分泌并释放的肾素量增加，从而引发了RAAS的激活。

RAAS是一个通过维持动脉血压、体液和电解液的平衡来使人体血流动力保持稳定，并在其中扮演重要角色的复杂系统［2］，它是由肾素、血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzymes，ACE）、血管紧张素（Ang）、醛固酮（ALD）、血管紧张素受体等组成的，是一个典型的内分泌系统。其中由血管紧张素原转化而形成的寡肽八聚氨基酸的Ang-II［3］，在RAAS中发挥着重要作用，其主要表现在刺激交感神经，提高醛固酮的生物合成和活性，提高纤维原细胞内I型和III型胶原的合成，诱导纤维化［4］，参与动脉粥样硬化和重构。

2 RAAS与心室重构

2.1 循环RAAS与心室重构 肾素-血管紧张素-醛同酮系统是由肾脏分泌肾素后产生的一系列激素构成。肾脏分泌的肾素作用于肝脏合成的血管紧张素原，经一系列转化转变为Ang I。Ang I本身并没有生物活性，在ACE的作用下转化为Ang-II形式后被激活［5］。心肌梗死后，血流动力学的变化强烈刺激了循环中RAAS，血浆中Ang-II被明显激活，Ang-II不仅引起心肌细胞肥厚、凋亡，间质纤维化和心室重构，同时还促进了去甲肾上腺素（NE）及醛固酮（ALD）的释放。Ang-II兴奋交感神经，导致去甲肾上腺素（NE）释放，并阻止交感神经末梢对NE的再摄取，致使血浆中NE含量升高，最终促进肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮增多，导致心力衰竭患者血浆中ALD含量明显升高。ALD可上调利钠肽素主要组成成分心脑钠肽（BNP）及血清III型前胶原氨基端肽（PIIINP）水平，促进心肌肥大，共同参与心室重构。另外，心肌胶原代谢失衡也是心室重构的重要环节，心肌胶原代谢受基质金属蛋白酶（MMPS）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）控制。RAAS的激活致使MMPS/TIMPs比值升高，正常的胶原蛋白被升高的MMPS降解，并被缺乏连接结构的纤维性间质取代，从而参与左室重构的始终［6］。

2.2 局部组织RAAS与心室重构 RAAS不仅存在于循环系统中，还广泛存在于局部组织中。不同器官，包括心脏、血管和肾脏都含有RAAS系统，心脏组织含有RAAS的所有成分。心脏多数Ang-II是由其本身组织产生，而非循环中Ang-I转化而来。研究发现［7］，在心血管病发生时，心肌受到急性损伤，循环中的RAAS激活，血浆中的Ang-II浓度增高。但是当心脏处于相对稳定状态时，循环RAAS活性相对降低，而心脏组织中的RAAS仍处于激活状态。因此，局部组织中RAAS在心肌梗死后心室重构方面起着主导作用［8］。ACE是RAAS的核心酶，急性心肌梗死患者心脏局部ACE的量高于非心脏病患者［9］。ACE的酶解产物Ang-II是RAAS中最重要的效应因子，心急梗死后，Ang-II分泌增多，致使肾脏中具有强大收缩血管功能的内皮素（ET）分泌增多，进而激活交感神经系统和RAAS，促使心肌细胞肥大及成纤维细胞的增生。同时，胶原合成大于分解，I/III型比值变大，增加心脏僵硬度，导致心肌纤维化，促进心室重构。已知Ang-II促心肌肥厚的作用主要是由II-1型受体（AT1）介导产生的［10］，因此，观察心肌组织AT1 mRNA的表达及AT1受体蛋白，可以判断局部心肌组织RAAS是处于激活还是抑制状态，对于估计血管紧张素系统参与心肌肥厚和心肌纤维化形成与发展中的作用及机制具有十分重要的理论与实践意义［11］。AT1的两种亚型分别为AT1a和AT1b，前者主要存在于心肌和血管，而后者主要存在于肾上腺和垂体。近几年，在大鼠等动物组织中发现了一些能够在某种程度上抑制RAAS激活的物质的存在。如内源性Ang（1-7），它是RAAS的另一代谢产物，可以抑制心肌成纤维细增殖与胶原合成，逆转心室重构，但其作用效果有限，不能完全阻断Ang-II诱导的心肌纤维细胞增殖和胶原合成。ACE2、Ang（1-7）及其受体Mas受体共同构成了RAAS的一个新的分支：ACE2-Ang（1-7）-Mas轴，该作用轴是ACE-Ang-II-AT1的反向调节轴，能拮抗Ang-II的影响［12］。另外，在心脏局部细胞培养中显示肾上腺髓质素（Adm）来源于心肌细胞及心脏成纤维细胞［13］，在心脏压力及容量超负荷刺激下加速释放，抑制局部心肌RAAS引起的心室重构。因此，肾上腺髓质素水平对测定心室重构有一定的预测价值［14］。虽然RAAS可以不依赖于循环RAAS而独立在心脏中发挥作用［15］，但并没有与循环RAAS截然分开，血浆中外源给予的放射性同位素标记的肾素和Ang-II都可以分布到心脏中［16］。

3 RAAS抑制剂的临床应用

心室重构是指心肌损伤后由基因组表达改变引起的细胞和间质的改变，细胞的改变包括心肌细胞的肥大及凋亡、纤维母细胞的增殖等，间质的改变主要表现为间质纤维化。AMI后不久，RAAS被激活，起初人们认为这是对血压和全身血液再灌注的一种补偿性和适应性反应，然而，持续性的RAAS激活表现出的症状与所预料的背道而驰［17］。RAAS的激活，促使心肌梗死后心室重构，加重了心肌损伤和心功能恶化，与心力衰竭密切相关［18］。因此，抑制神经体液的过度激活，可以抑制心室重构的进一步恶化，进而抑制或延缓慢性心力衰竭的发展。现已证实，阻断RAAS的激活对高血压、急性心肌梗死和具有慢性收缩性心力衰竭障碍的病人有益处。血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitors，ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）和醛固酮（Aldosterone，ALD）受体拮抗剂的应用，降低了心梗的发病率和死亡率，提高了心力衰竭和左心室收缩功能不全患者的生活质量［19］。

3.1 ACEI ACEI作为许多心血管和肾脏疾病的一线治疗药物有着很高的地位。许多随机对照试验及其系统回顾表明［20］，MI后早期和长期使用ACEI治疗可以明显降低死亡率。RAAS中，Ang-II及其受体起了核心作用［21-22］。ACE作用于无活性的血管紧张素I，将其转化为血管紧张素II。Ang-II与其受体作用引发一系列的心血管反应，包括血管收缩和心肌增生［23］。ACEI通过抑制Ang-I转化为Ang-II，对心衰患者神经激素的状态有着深远的影响。尽管Ang-II可以通过其它非ACE途径产生，但ACEI降低了通过AT1 和AT2受体发挥作用的Ang-II的影响［24］。虽然使用ACEI不会使RAAS被完全的抑制，引起Ang-II再生和醛固酮逃逸，降低了RAAS阻滞剂的临床效益，但药物的局限性是每种药物的都存在的通病。与ARBs相比，ACEI提升了缓激肽水平和前列环素含量，这些会带来更大的临床效益。

3.2 ARBs 临床试验计划上高频使用ARBs有三个理由：（1）独立于ACE途径产生Ang-II通路的存在，使ARBs有可能成为一种更为优越的RAAS阻滞剂，不过这种假设没能通过大量的比较试验得以证实。HEALL研究表明［25］，不能使用ACEI的心衰患者，每天使用150mg的洛沙坦比每天使用50mg的患者明显降低了死亡率和心衰住院率。其它的很多实验，如VALIANT试验［26］、OPTIMAL试验［27］等都表明，虽然ACEI是治疗射血功能降低的心力衰竭的一线药物，但是，将ARBs作为ACEI的替代品是合理的。（2）ARBs不抑制缓激肽分解，不会引起咳嗽或血管性水肿，预期比ACEI具有更好的耐受性，这在CHARM替代试验中得以证实［28］。因此，对于不能使用ACEI药物的患者来说，ARBs是很好的替代药物。（3）在ARBs和ACEI的联合应用中存在着潜在的协同作用，但这种假设在试验中未被证实。在相关研究中［29］，没有发现其对梗死后患者的良好改善作用，而是产生了许多负面的影响。

3.3 醛固酮受体拮抗剂 在ACEI被广泛应用的同时，考虑到醛固酮只能被ACEI短暂压制，人们将目光转向了能够阻碍醛固酮逃逸现象发生的醛固酮阻滞剂。目前，心肌纤维化成为了高血压、心力衰竭等多种心脏疾病终末阶段的共同病理改变［30］。心肌成纤维细胞（约占正常心肌组织细胞总数的60%-70%）的增殖，以及合成细胞外基质的增加，将最终导致心肌纤维化［31］。与此同时，许多实验也证实了醛固酮具有促进动物模型心肌纤维化形成的作用［32］。两种主要的促醛固酮分泌素中，一种是Ang-II，一种是钾，这就可以解释上述现象发生的原因。尽管ACEI降低了Ang-II的产生，但同时也增加了钾的含量。钾含量的增加，促进了醛固酮的产生，这样足可以抵消ACEI作用中所降低的醛固酮含量。醛固酮受体拮抗剂的主要作用是它能够显著地抑制胶原的合成，减轻心肌的纤维化，这一作用的结果明显超越了ACEI及ARBs［33］。EPHESUS实验［34］指出，ALD受体拮抗剂可在常规治疗的基础上进一步降低病死率和并发症。除此之外，大规模动物实验中也已经证实［35］：无论是单独使用ALD拮抗剂，还是与ACEI或ARBs联合使用，都会对MI后心室重构产生很好的抑制效应，包括减少胶原的沉积、去甲肾上腺水平、间质纤维化、左心室肥厚和增加左室射血分数。

4 小结

RAAS系统，尤其是局部RAAS系统，在心肌梗死后心室重构中起到了决定性作用，血管紧张素II则起到了核心作用。早期使用ACEI或ACEI有效替代药物ARBs，可有效地抑制心肌梗死后心室重构过程，降低死亡率，但长期单独使用ACEI或与ARBs联合使用出现了“醛固酮逃逸”现象，此时应用醛固酮受体拮抗剂可协助ACEI控制醛固酮水平，减少心肌纤维化，改善心室重构，降低心力衰竭患者死亡率。因此，醛固酮受体拮抗剂成为了一种重要的治疗心力衰竭的辅助药物。在心肌梗死后心室重构的发生、发展过程中，RAAS的激活起到了重要作用，因此，研发能够阻断RAAS通路的新药物是非常必要的。

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