关于中药软胶囊的生产工艺、设备和囊壳材料的进展研究

卢鹏伟 李光勇 伍善根

（1.河南医药技师学院，河南开封475003；2.上海天祥·健台制药机械有限公司，上海200040）

0 引言

软胶囊剂系指将一定量的药物、药材提取物加适宜的辅料密封于球形或椭圆形等形状的软质囊材中制成的剂型，可采用滴制法或压制法制备。与其他剂型相比，其具有生物利用度高、含量准确、均匀性好、可掩盖药物自身的不良气味、提高药物稳定性、外形美观等优点。其中，软胶囊的囊材是用明胶、甘油或适宜的药用材料制成。

软胶囊是继片剂、注射剂后新发展出来的剂型。约在18世纪30年代，法国药剂师Mothesh和DuBlanc发明了软胶囊剂型。到19世纪，软胶囊的制备与技术被正式提出，即平模式软胶囊机的发明与应用。1933年，RobertP.Scherer发明了滚模式全自动软胶囊机。我国软胶囊制备的发源地则在上海。

随着技术的进步，中药软胶囊剂型有了快速的发展。软胶囊的内容物可为药物溶液和混悬液等，与传统的中药丸剂等剂型相比，具有生物利用度高、发挥疗效快等优点。而中药提取分离技术的进步，也大大促进了中药软胶囊品种的出现。部分传统的中成药，如藿香正气丸等，现在已改成藿香正气软胶囊，受到了患者和医生的欢迎。

本文将对中药软胶囊的整个生产工艺、生产设备及囊壳材料的发展做一概述。

1 生产工艺和生产设备

软胶囊的生产工艺流程如图1所示。

图1 软胶囊的生产工艺流程

根据2010版GMP中空气洁净度的要求，软胶囊剂型的中药生产区应处于D级洁净区，包括配料、溶胶、压丸、定形、洗丸、干燥、内包装（分装）等主要生产工序。而后的外包装设于一般生产区。

1.1 内容物的配制（配料）

根据内容物的性质不同，软胶囊的制备工艺和设备稍有不同。如果内容物为溶液，即药物可以很好地溶解于溶剂（一般为油性），只需按照事先实验好的生产处方准确称量原辅料，在配液罐内溶解即可，必要时可以加热，使溶解速度加快。如果内容物为混悬液时，需要将药材或其他成分与处方中的液体辅料（如纯化水等）用胶体磨磨均匀，根据其性质来决定胶磨的工艺条件（如胶磨速度、时间和次数等）。混悬液需要在配制时加入一定量的助悬剂，保证混悬液在一定时间内（如48～72h）不得出现分层现象，否则影响药品的均匀性。另外，在生产过程中还要注意保温，以保证内容物的均匀程度。

中药软胶囊多以中药的提取物与溶剂或其他辅料混合均匀，制成溶液或混悬液内容物。近年的部分软胶囊工艺研究主要集中在内容物和溶剂（或分散剂等的处方研究上。如梁慧慧[1]等采用正交试验L9（34）法，以内容物沉降体积比和黏度等为考察指标，确定银翘解毒软胶囊处方及制备工艺。结果以大豆油为稀释剂，药材提取物粉末过120目筛，加入5%蜂蜡、3%聚山梨酯-80制得的内容物混悬液最为稳定。

内容物配制的设备主要是配液罐。配液罐（图2）的双叶搅拌桨由X系列摆线针轮减速机驱动，罐体抛光处理。混悬液配制时需要使用胶体磨（图3）。

图2 配液罐

图3 胶体磨

1.2 胶液的配制（溶胶）

胶液的配制，俗称化胶，是保证软胶囊剂质量的关键步骤。胶液一般由明胶、甘油和水等组成。其中，明胶为主要成分，直接影响到胶液的质量。2010版中国药典中规定，明胶为动物的皮、骨、腱与韧带中的胶原蛋白经适度水解（酸法、碱法、酸碱混合法或酶法）后纯化得到的制品，或为上述不同明胶制品的混合物。明胶的质量好坏主要在于控制胶冻浓度、酸碱度、透光率、电导率、微生物限度等指标[2]。

软胶囊主要的外观特征是可塑性强、弹性大，并取决于其囊材组成，即胶、增塑剂和水三者的比例。软胶囊的用胶基本上以明胶为主，增塑剂以甘油为代表，水则以去离子水或纯水以上为好。

软胶囊的软硬度与干明胶、增塑剂之间的重量比例直接有关。若甘油:明胶=25:100时，得到的干燥后的产品（14%含水量）非常硬，甚至于比硬胶囊还坚硬厚实得多；若甘油:明胶=60:100时，得到的干燥后的产品（14%含水量）非常软，但有形，而且绵软而富有弹性，甚至用手指即可撕开软胶囊。

软胶囊的成丸质量也跟干明胶与水的重量比例密切相关。水分太少，则胶太黏稠，胶带难以摊铺成型，制丸速度慢而不正常；水分太多，则胶带也难以形成或缺乏黏弹性，凝冻能力差，制丸同样速度慢而不正常，产品外形差且漏口，生产出不粘合丸及异形丸较多。

一般投料比例都是水:明胶=1:1，但是不同工艺（温度时间等）和不同溶胶设备，甚至于不同产品（如透明与遮光型产品等），也必须相应作出配方与工艺的对应同步调整。研究胶液处方[3]得出，明胶和水的比例多以1:1为宜，可适当稍作调整。同时，根据要求可加入二氧化钛作为遮光剂等其他辅料。

溶胶设备（图4）主要由化胶罐等组成。除化胶罐外，化胶时要求采用水浴式加热，提供90～100℃的热源，才能保证胶液黏度。因此，需要同时配备盘管式热水器。在化胶工序中，为抽真空时冷凝化胶罐内的胶液气泡、水蒸气，需同时配备盘管式冷凝器，该设备对真空泵有一定的保护作用。

图4 溶胶设备

1.3 压制（压丸）

软胶囊压制的过程是容易出现各种质量问题的重要环节。软胶囊主机如图5、图6所示。

图5 RGY2×15F软胶囊主机

图6 RGY10×25S软胶囊主机

压丸的工作原理：由主机两侧的胶皮轮和明胶盒共同制备的胶皮相对进入滚模夹缝处，药液通过供料泵经导管注入楔形喷体内，借助供料的压力将药液及胶皮压入两个滚模的凹槽中，由于滚模的连续转动，使凹槽内两条胶皮呈两个半球形，将药液包封于胶膜内，剩余的胶皮被切断分离。滚模式软胶囊机的工作原理示意及软胶囊模具分别如图7、图8所示。

图7 滚模式软胶囊机的工作原理示意

图8 软胶囊模具

压制前，要先对设备的相关部件进行清理和检查，保证药液的畅通及密封胶垫的完好性。压制时，应注意调整注料的时间，防止注料中出现因泄漏而使胶囊内容物的装量减少问题。压制过程中，还应注意胶皮温度的控制。温度过高易出现泄漏，过低则会导致胶皮的粘合效果差。一般控制喷体的温度为45～50℃，胶盒的温度为55～60℃。如果两片胶皮的厚度不一致，则会造成压制过程中出现畸形丸粒。因此，应控制胶皮的厚度，一般为0.7～0.8mm。内容物装量不均匀也是压制过程中容易出现的问题，常见的原因有两个：一是胶囊中有气泡，这是由于喷体堵塞、注料时间不准确、胶皮合缝不严或料泵中胶垫密封不好所引起的；二是产生过大或过小的胶粒，多为喷体堵塞造成。

压制过程中会产生可观的网胶（图9），网胶的回收自身利用，是行之有效的企业经济之道。网胶回收设备为网胶粉碎机（图10）。网胶的回收工艺研究报道较少，有待进一步深化提高工艺水平。

图9 网胶

图10 网胶粉碎机

1.4 洗丸

软胶囊的生产中需要使用石蜡油，而油会对胶囊的质量产生负面影响，因此需要对成型的胶囊进行清洗。传统的工艺，即目前普遍使用的是用酒精、乙醚有机溶剂清洗胶囊，将粘在胶囊表面的石蜡油洗掉。但是，经过溶剂浸泡清洗的胶囊会残留有溶剂，对胶囊造成污染。

胶皮本身具有天然张力，经过溶剂的浸泡清洗后，会使胶皮失去这种张力，胶皮发干发脆，导致胶囊产品的保质期大大缩短。经过溶剂清洗，胶囊之间还会发生粘连。同时，对有机溶剂的清洗操作房间也提出了防爆要求，在生产中需要注意劳动保护。溶剂清洗工艺带来的问题是目前很多软胶囊设备生产厂商遇到的一个技术难关，也是制药企业进行各种认证过程中存在的一个很大的隐患。

国外的软胶囊机生产厂家推出了免溶剂清洗系统（SolventFreeSystem）这项先进的技术。该项技术目前世界上只有少数公司掌握并使用，采用这种技术的设备生产的软胶囊无需使用溶剂清洗，很好地解决了用酒精等溶剂清洗所造成的诸多问题，这项技术据称是软胶囊发展史上一次革命性的进步[4]。国外的知名厂商，如韩国的SKY公司生产的软胶囊设备（图11）、意大利法玛胶公司（PHARMAGEL）公司生产的软胶囊设备（图12）、国内的北京长征天民药机公司也采用了该系统。

图11 韩国SKY公司生产的SS-99软胶囊设备主机（含8节干燥转笼）

图12 意大利法玛胶PharmagelGK39软胶囊机

1.5 干燥

干燥是影响软胶囊质量的重要环节。现国内软胶囊的干燥多为两种形式，一是烘盘式，另一种是转笼式。

烘盘式干燥机（图13）的优点为占地面积较小，缺点是干燥时间较长，需要人工多次翻盘，以保证干燥的效果。传统的烘盘干燥方式，将定型后的软胶囊置于托盘车上，放入晾丸间内晾干至成品。晾丸间采用水平层流送风，温度控制在30～35℃，湿度控制在25%以下，每个托盘放置软胶囊不超过两层，前2h内翻丸4～5次，可保证软胶囊丸型好、外观好，晾干时间在12～16h可完全干燥。

图13 烘盘式干燥机

转笼式的干燥，应注意室内湿度和时间的控制。干燥过程中，影响因素主要是室内的湿度。如室内湿度达到60%，则软胶囊干燥非常困难。时间也是重要因素，时间过短则胶囊的定型状态不好，容易因挤压而发生变形；而时间过长则会使胶皮过硬。一般比较适宜的干燥时间为16～24h。干燥设备如图14所示。

图14 软胶囊干燥设备

2 软胶囊囊材

软胶囊的囊材主要是明胶。明胶（Gelatin）是胶原温和断裂的产物，其胶原是一种纤维蛋白。明胶具有热可逆性，能够在较低温度下发生可逆的凝胶化转变，室温下能迅速形成柔软有弹性的软胶囊，且具有很好的机械强度，35℃以上则熔化。

药用明胶存在一些难以克服的缺点。Hugen[5]等报道Saquinavir软胶囊要比预想中的崩解度低，尤其是饱食过高脂肪的食物。Marvin[6]等报道了明胶的交联度对崩解有很大影响，明胶交联后，硬胶囊和软胶囊的溶出度均下降。

随着软胶囊剂型的发展，以及质量标准的提高，明胶作为囊材的缺点日益突出。主要表现为：（1）作为动物源制剂，它存在传播疯牛病（BSE）的风险，且不能被一些特殊文化者（犹太人、清真穆斯林）或素食主义者接受。（2）不能用于亲水性或易吸湿药物（特别是中药）的包裹。对亲水性或易吸湿药物，胶囊壳会因失水而变脆，造成胶囊裂开和渗油。（3）明胶会与某些物质发生交联作用，如醛、多酚、还原糖、多电荷阳离子、电解质、阳离子或阴离子聚合物等，从而使胶囊机械性能或者生物功能发生变化。（4）明胶不仅可以被蛋白酶裂解和强酸水解，还会因强碱而引起变性。因此，填充液体药物时，pH应控制在4.5～7.5。（5）对薄膜包衣材料的粘合性很差，需要先涂覆特殊的打底衣，储存性较差。明胶软胶囊含有较高水分，长期存放时水分会从胶囊壳蒸发而导致胶囊变脆。

与明胶胶囊相比，羟甲基丙基纤维素（HPMC）胶囊具备很多技术优势：（1）低含水量，适合吸湿性强和对水分敏感药物或功能食品的充填；（2）适用性广，无交联，无相互作用，稳定性高；（3）储存条件要求低；（4）具有良好的包衣特性。但是，HPMC为半合成产品，并非全天然，因此在食用安全性上亟待进一步的研究。

英国Bioprogress工业公司的研究人员发现了一种新胶皮，用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成，命名为“X胶”[7]。实验结果表明，利用X胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。另外，X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其他成分，以便改变软胶囊外膜的物理性能（如加工成水溶性、冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。

范友灵[8]等研制了一种复配天然植物胶，由瓜耳胶、卡拉胶、黄原胶组成，制成软胶囊囊壳胶液，由此制备的软胶囊可以用于装填易吸湿的药物，在储存期间的崩解时限不会明显延长。另外，还有一些明胶替代材料被开发，如酰化明胶、角叉胶、瓜耳豆胶、半合成高分子聚合物、人工合成的乙烯酯聚二醇接枝共聚物等[9-10]。

研究表明，淀粉囊壳在不同湿度条件下的含水量相对稳定，即使在较高湿度条件下，胶囊依然能够保持良好的外观形状、软硬程度和适当的弹性状态，没有发黏现象。说明淀粉软胶囊具有良好的阻隔性能，并且这种性能比较稳定[11]。

魔芋葡甘聚糖经羧甲基化改性后，其溶解性、抗潮性、成膜性能等明显改善，可用作空心胶囊的囊材[12]。

空心胶囊所用原料，还有甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、苯甲酸乙基纤维素（热塑性）、硅橡胶、海藻酸钠等。

国内的北京长征天民药机高科技有限公司和国外积极合作，进行了植物胶作为软胶囊材料的设备和材料的研究和开发工作[13]。目前，该项目还在积极探索研究阶段，尚未见到其市场化应用推广。

表1为一些主要的亲水性高分子胶体，这类材料广泛应用于食品工业领域，俗称食品胶，一定条件下水化形成高度黏稠、润滑的均相液或胶冻。按照来源分为动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶，后4种中的部分凝胶可以替代明胶制备软胶囊[14-15]。

表1 主要的亲水性高分子胶体

在实际应用中，为获得品质良好的非明胶软胶囊，通常加入抗氧化剂、防腐剂、着色剂、香味剂、酸味剂、助凝剂和抛光剂等添加剂。这需要考虑囊壳材料之间的兼容性。

一段时期以来，个别的空心胶囊制造厂家唯利是图，无视国家法规，置广大消费者的健康安全于不顾，将蓝矾皮明胶作为空心胶囊的原料，甚者个别明胶制造厂从国外进口皮革边角料等洋垃圾作为食用或药用明胶的原料。这些不法商家的行为严重扰乱了食用明胶、药用明胶及空心胶囊的市场。人们对明胶的可信性降低，转而寻找非明胶空心胶囊。尤其是近年来的毒明胶事件的发生，使人们对明胶制成的胶囊类制剂的不信任感大大加强。因此，对非明胶囊材的应用也给予了很大的希望。

3 结语

软胶囊与其他剂型相比，其具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观等特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内“软胶囊热”的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对改善我国软胶囊品种少（仅占世界量的1%）、产量低（占世界量的6%）的现状，以及对软胶囊多剂型开发和质量提高均有积极意义。

随着软胶囊剂型的发展，势必会带来更多中药软胶囊剂型品种的产品出现。中药软胶囊的内容物的处方组成因品种的不同，需要进一步的优化研究，满足产品质量需求。

目前，世界上仅有美国、日本、意大利和韩国等少数国家在非明胶软胶囊的研究应用上取得了一定成果，还有待进一步深入的研究和开发。其中，开发替代明胶的囊壳材料是关键，淀粉类和卡拉胶类食用胶等植物胶具有较好的研究价值和开发前景。

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