影响乙型肝炎病毒相关原发性肝癌患者生存因素分析

季 伟，王 炜，吕金捍，金立元，郭英君，丁荣华，胡燕梅，孙燕燕

HBV感染是导致肝硬化和原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）的重要危险因素。在HBV感染流行地区，PLC发病率达451/100000～1030/100000[1～3]。HBV感染者发生PLC的危险性较非感染者高10倍～100倍[4～6]。血清HBV DNA及HBsAg和HBeAg持续阳性是发生PLC的重要危险因素之一[7]。应用抗病毒药物治疗可以显著延缓PLC的发生[8，9]。对于已经发生HBV 相关 PLC（HBV-related PLC，HBV-PLC）的患者来说，影响其生存期的因素很多，包括PLC分期、治疗方法和控制HBV感染等[10～12]。我们分析了我院收治的119例HBV-PLC患者的临床资料，对影响生存期的危险因素进行了单因素和多因素分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 自2011年11月至2012年12月在我院诊疗的229例肝脏恶性肿瘤患者被随访至2014年6月。根据肝组织病理学检查、肝脏增强CT或MRI检查诊断，排除胆管细胞癌24例，非HBV-PLC或转移性肝癌38例，排除在诊疗过程中未进行HBV血清学或未进行HBV DNA检测患者48例，共纳入119例血清HBsAg阳性或抗HBc阳性的HBV-PLC患者的临床资料，包括人口学、烟酒嗜好、基础疾病史等。根据巴塞罗那肝癌临床分期系统（Barcelona clinic liver cancer stage，BCLC）进行分期[13]。吸烟嗜好是指患者每日吸烟至少5支，持续至少6个月。饮酒嗜好是指患者每周饮酒折合酒精含量至少250克，持续至少1年。基础疾病包括高血压病、冠心病、糖尿病、脑血管疾病、其他恶性肿瘤等。所有病例均符合“原发性肝癌诊疗规范（2011年版）”[14]的标准。

1.2 临床资料 收集患者性别、年龄、民族、血常规、肝功能、HBV血清标志物、血清HBV DNA载量、Child-Pugh计分、患者体能状态、肿瘤大小（以单个肿瘤最大径或多个肿瘤最大径之和计算）、肿瘤数目、肿瘤肝内转移及肝外转移（即侵犯门静脉、肝动脉或肝静脉分支、淋巴结、有门静脉癌栓、肝外组织器官肿瘤转移灶等）、血清AFP水平、抗病毒治疗情况[在肝癌确诊前应用核苷（酸）类似物1年以下、1～3年或超过3年]、肿瘤治疗情况（手术切除、肝移植、射频消融、肝动脉化疗栓塞、上述两种或以上方法的联合治疗、对症治疗）等资料。

1.3 实验室检查 使用Olympus AU450全自动生化分析仪检测血生化指标；采用化学发光法检测血清HBV标志物（北京万泰生物药业有限公司）；采用实时荧光定量PCR法（罗氏公司LighterCycler PCR扩增仪）检测HBV DNA定量（深圳匹基生物工程有限公司）。

1.4 特殊检查 使用Brilliance iCT 256层螺旋极速CT机（飞利浦公司）及Medical Systems 3.0 T超导磁共振成像系统（美国通用公司）进行肝脏增强影像学检查。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。患者生存期以中位数（四分位数间距）表示，采用Kaplan-Meier和Log-rank检验法进行单因素分析。应用Cox全回归模型及逐步回归模型（基于偏最大似然估计的前进法）进行患者生存期的多因素分析。患者总生存期定义为自确诊肝癌至死亡或最后随访时间（以日计算）。计数资料以百分率表示，采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV-PLC患者临床特征 在随访结束时，119例 PLC患者死亡 83例（69.7%），生存 36例（30.3%），中位生存期为287天，四分位间距为172～560 d（表 1）。

表1 119例PLC患者临床特征

表1 -续表

2.2 影响PLC患者生存期的单因素分析 应用Kaplan-Meier和Log-rank分析提示，民族、基础疾病、烟酒嗜好、肝功能Child-Pugh分级、BCLC分期、血清HBV DNA、肿瘤肝内外转移、肿瘤大小、肿瘤数量、既往抗病毒治疗、肿瘤治疗方式等，均是影响PLC患者中位生存期的重要因素（P＜0.05或＜0.01，表 2、表 3）。

2.3 影响PLC患者生存期的多因素分析 全模型及逐步模型Cox回归分析均提示，民族、Child-Pugh分级、肿瘤肝内外转移、年龄、抗病毒治疗、血清HBV DNA及肿瘤治疗方式是影响HBV-PLC患者生存期的主要危险因素，相对危险度分别为3.18、1.60、4.86、1.82、1.30、5.88和 1.13（P＜0.05或 0.01，表 4）。

3 讨论

我国是原发性肝癌的高发国家，其中HBV-PLC约占70%～80%[15]。影响HBV-PLC患者生存期的因素很多，早期诊断、早期治疗对延长患者生存期至关重要。对我院2011年11月至2014年6月诊疗的119例HBV-PLC患者的回顾性研究发现，确诊肝癌时，终末期肝癌（BCLC D期）患者、Child-Pugh C级患者、伴有基础疾病患者及肿瘤转移患者比例较高，而进行肿瘤单纯根治性治疗的患者较少，因此本119例HBV-PLC患者的中位生存期较短，提示2011年11月至2014年6月在我院诊疗的HBV-PLC患者大多为晚期病例。

表2 影响PLC患者生存期[d，中位数（四分位间距）]的单因素分析

表2 续表

表3 既往抗病毒治疗对HBV-PLC患者生存期的影响

除了HBV-PLC患者肝功能状态、肿瘤进展程度、患者生活习惯及基础疾病是影响其生存期的重要因素外，抗病毒治疗及抗肿瘤治疗方式也是影响患者生存期的重要因素[16，17]。本组患者在确诊HBV-PLC之前，58%未曾抗病毒治疗，抗病毒治疗持续超过3年者比例仅14.3%。因此，本组患者确诊HBV-PLC时，血清HBV DNA阳性率高，患者生存期也较短。

表4 COX逐步回归模型分析HBV-PLC患者生存期的影响因素

以往研究认为，血清HBeAg阳性是影响HBV-PLC患者生存期的重要因素[18，19]，但是本组病例资料分析并未提示血清HBeAg阳性与阴性患者生存期有显著性差异，可能与本组晚期HBV-PLC患者比例较高有关。此外，单因素分析未提示年龄因素对HBV-PLC患者生存期有影响，但多因素分析提示高龄是影响HBV-PLC患者生存期的重要影响因素之一，提示影响HBV-PLC患者生存期的各个因素是相互作用的。此外，单因素及多因素分析均未提示血清AFP水平是影响HBV-PLC患者生存期的危险因素。因此，AFP水平不能单独作为判断肝癌患者预后的指标[20，21]。本组21例非汉族患者中位生存期显著短于汉族患者，除两组患者病例数相差较大外，不排除合并基础疾病及饮酒嗜好因素的不利影响。在15例回族患者中，有9例伴有糖尿病，6例蒙族患者均有长期大量饮酒史，因此合并糖尿病和嗜酒可能是导致患者生存期较短的原因[22～24]。由于本文收集的非汉族HBV-PLC患者数量少，是否具有代表性仍需要进一步研究。

HBV-PLC是严重危害我国人民健康的重要疾病。对HBV-PLC患者生存期影响因素的分析表明，早期发现、早期干预、积极抗HBV治疗、规范化抗肿瘤治疗是延长HBV-PLC患者生存期的重要因素。

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