N末端—前B型钠尿肽水平动态变化对重症监护室患者死亡的预测价值

张宝秋等

[摘要] 目的 研究N末端-前B型钠尿肽（NT-proBNP）水平动态变化对重症监护病房（ICU）患者死亡的预测价值。 方法 回顾性分析首都医科大学附属北京胸科医院ICU的58例死亡患者的临床资料，连续监测这些患者各个时间段NT-proBNP的数值，分析NT-proBNP及其变化值对患者预后的判断价值。用COX回归方法研究NT-proBNP及NT-proBNP变化值与死亡的相关性。 结果 NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d、NT-proBNPmin与生存时间明显相关（P < 0.05），OR值结果分别为1.205（95%CI：1.201～1.208）、1.303（95%CI：1.298～1.307）、0.896（95%CI：0.893～0.898）。 结论 NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d、NT-proBNPmin可能是ICU患者死亡的预测因素，NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d与病死率呈正相关，NT-proBNPmin与病死率呈负相关。但是NT-proBNP结果必须结合临床环境来应用和解释，如何在更多混杂因素的环境下研究NT-proBNP对ICU患者预后的影响仍然需要更多的进一步研究。

[关键词] B型钠尿肽；N末端-前B型钠尿肽；重症监护病房；病死率；预后

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）01（b）-0094-05

[Abstract] Objective To investigate the prognostic value of NT-proBNP and the change in NT-proBNP level in the dead cases with different kinds of diseases. Methods Clinical data of 58 non-survivors conducted in the ICU of Beijing Chest Hospital， Capital Medical University were retrospectively analyzed， the level of NT-proBNP and the change of NT-proBNP in different stage were measured and recorded. Diagnostic performances of NT-proBNP and the change of NT-proBNP were analyzed. The correlation between NT-proBNP， change of NT-proBNP and the survival time were tested using COX regression test. Results NT-proBNP 24， NT-proBNP 48， NT-proBNPmin were correlated with survival time and the correlation remained statistically significant using COX regression analysis （P < 0.05） ，the OR value of which were 1.205 （95%CI： 1.201-1.208）， 1.303 （95%CI： 1.298-1.307）， 0.896 （95%CI： 0.893-0.898） respectively. Conclusion NT-proBNP 24， NT-proBNP 48 d， NT-proBNPmin measured during ICU can act as a predictor for mortality in ICU. The measurements of NT-proBNP 24 and NT-proBNP 48 d are positive correlation with mortality， NT-proBNPmin are negative correlation with mortality. However， the results should not be used in isolation from the clinical context. Further research is required to unravel the significance of elevated BNP levels in different confounding factors.

[Key words] B-type natriuretic peptide； N-Terminal proBNP； Intensive care unit； Mortality； Prognosis

目前，关于B型钠尿肽（B type natriuretic peptide，BNP）的研究很多，作为监测心功能或压力的一种重要生物标志物，BNP已经广泛应用于临床[1]。然而，在急重症患者中尤其是入住ICU的患者中，由于有诸多重要混杂因素需要考虑，血浆BNP水平并不一定能够反映心功能不全。首先是年龄与性别的影响[2-3]，研究表明，ICU患者中这两个因素对BNP浓度变化的影响几乎占到30%[2]。此外，败血症、败血症休克、脑部疾病、外伤及肾功能衰竭的患者都会导致BNP升高。除了患者自身疾病的影响外，ICU治疗方面如大量血管活性药物的使用等因素也可能对BNP水平产生影响。研究证实，血滤可以清除BNP及N末端-前B型钠尿肽（NT-proBNP）[4]。药物治疗方面β-受体阻滞剂可以升高BNP水平，而血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂的使用则可能降低BNP水平[5-6]。其他一些未证实的因素如液体负荷和机械通气等，也可以影响ICU患者BNP的浓度。所有上述因素都是导致BNP水平变化的潜在因素，从而使得BNP的结果难以解释，同时也使其在ICU中的应用价值受到限制。

尽管存在上述诸多复杂因素的影响，BNP对ICU患者病死率预测方面的研究正在被探索。迄今为止，尽管研究数量相对较少，但已有研究发现BNP与临床结果相关[7-9]。本研究拟从动态监测BNP水平的变化方面进一步研究其对ICU患者临床预后的预测价值。由于NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，比BNP半衰期更长、更稳定，且具有更高的敏感性；而且NT-proBNP与BNP两者来源相同并且等摩尔分泌，临床应用结果相同，测量较为方便，因此本研究采用NT-proBNP代替BNP的检测[10-11]。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性分析2011年5月～2013年5月以肺部疾病为主要病因入住首都医科大学附属北京胸科医院ICU的患者的临床资料，均为具有连续完整的NT-proBNP数据的死亡病例，包括内科及外科术后重症死亡患者，对于那些自动出院或转至其他医院的患者由于数据不完整在本研究中被剔除。

1.2 数据采集

记录研究对象的一般情况包括年龄、性别、原发疾病、机械通气时间及主要并发症；动态连续NT-proBNP监测，记录这些患者刚入住ICU时NT-proBNP水平（NT-proBNP 0），24 h检测值（NT-proBNP 24）、48 h检测值（NT-proBNP 48）、入院24 h与入院时差值（NT-proBNP 24 d）、入院48 h与入院时差值（NT-proBNP 48 d）、住院期间最大值（NT-proBNPmax）、最小值（NT-proBNPmin）、最后一次检测值（NT-proBNP L）、最后1次检测值与入院时差值（NT-proBNP Ld），住院期间最大值与最小值差值（NT-proBNPmax-NT-proBNPmin）以及最大值最小值差值与最大值的比值[NT-proBNP（max-min）/max]=（NT-proBNPmax-NT-proBNPmin）/NT-proBNPmax×100%。生存时间以入住ICU的时间作为起始点，死亡为终点时间。

1.3 检测试剂及仪器

瑞普荧光干式定量分析仪、N末端-前BNP检测试剂盒均为加拿大Response Biomedical Crop.公司生产，定期参加国家卫生计划生育委员会临检中心组织的全国临床检验室间质量评价活动进行盲样检测行质控评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）及中位数和四分位间距表示，两组间比较采用t检验；生存函数采用kaplan-meier分析方法；生存风险因素分析采用COX回归方法进行统计。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特点及NT-proBNP相关数据资料

研究期间本研究纳入了58例有连续完整NT-proBNP临床数据的患者。纳入的患者中，男40例（68.96%），平均年龄（61.93±15.67）岁；女18例（31.04%），平均年龄（58.89±17.96）岁。其中，经临床确诊的胸外科术后患者14例，肺结核患者12例，肺炎22例，其他10例患者包括肿瘤晚期5例、大咯血2例、心肌梗死2例及脑梗死1例。APACHEⅡ评分（35±7）分，平均生存时间为（239.04±40.38）h。统计NT-proBNP 0、NT-proBNP 24、NT-proBNP 48、NT-proBNP L、NT-proBNPmax、NT-proBNPmin、NT-proBNP 24 d、NT-proBNP 48 d、NT-proBNP Ld、NT-proBNPmax-NT-proBNPmin、NT-proBNP（max-min）/max各项均值，分别为980.00（349.25～2991.50）、911.00（193.00～4404.00）、601.00（159.75～2151.75）、405.00（161.25～2337.00）、1908.00（709.25～5115.75）、262.00（95.00～1022.75）、-96.00（-857.50～409.25）、-127.50（-938.75～104.50）、-139.50（-905.25～151.75）、1104.00（272.00～3366.25）ng/L及（0.65±0.32）%。在主要合并症中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）42例（72.41%），败血症38例（65.5%），肾衰34例（58.6%），需要机械通气54例（93.1%）。以生存时间作为因变量进行kaplan-meier分析，结果发现平均生存时间为（239.04±40.38）h，随着入住ICU时间的延长患者的病死率逐渐增高。以横坐标为生存时间，纵坐标是生存函数大小得到生存函数图1，可见，随时间的延长，生存概率逐渐递减。

2.2 动态监测NT-proBNP水平与生存时间相关性分析

以生存时间为因变量，纳入患者的性别、年龄、NT-proBNP 0、NT-proBNP 24、NT-proBNP 48、NT-proBNP L、NT-proBNPmax、NT-proBNPmin、NT-proBNP 24 d、NT-proBNP 48 d、NT-proBNP Ld、NT-pro-BNP（max-min）、NT-proBNP（max-min/max）为协变量进行COX回归分析，最终变量NT-proBNP 24，NT-proBNP 48 d，NT-proBNPmin进入回归方程。其他变量如性别、年龄及NT-proBNP其他指标经逐步回归后均没有进入到回归方程（表1）。以生存时间为横坐标，累积危险函数为纵坐标，得到协变量均值处的生存函数如图2所示，可以看出，随着生存时间的延长，患者死亡的风险逐渐增加。

3 讨论

BNP在ICU患者中的应用价值已经得到很多研究的证实[7-8，12-13]。Charpentier等[14]发现，在ICU住院期间死亡的败血症患者在入住ICU的第2～3天NT-proBNP明显升高。在一项针对休克患者（心源性和非心源性）的研究中，死亡组肺动脉导管置入期间所收集的NT-proBNP水平明显高，而且浓度与病死率明显相关[15]。另外，Roch等[16]证实，NT-proBNP>13 600 ng/L能够预测机械通气患者的病死率，而Cuthbertson等[17]人的研究显示，住院患者BNP浓度并不能预测30 d的病死率，而且在住院期间败血症生存者及死亡者之间BNP浓度也并没有显著差异性。以上研究结果存在较大差异，其主要原因是因为ICU患者的特殊性，多数重症患者都伴有血液动力学不稳定，而且病因也比较复杂，同时不同患者治疗手段也不同；部分原因也是由于研究设计不同以及特异性的数据如样本的采集时间和方法不同所致。

本研究通过连续动态监测入住ICU的患者NT-proBNP水平变化，评估其对病死率的预测价值，通过COX回归分析研究发现，NT-proBNP 24，NT-proBNPmin，NT-proBNP 48 d与病死率密切相关，OR值分别为1.205（95%CI：1.201～1.208）、1.303（95%CI：1.298～1.307）、0.896（95%CI：0.893～0.898）（均P < 0.05）。

与Zhang等[9]所得出的“ICU死亡患者NT-pro-BNP 0明显升高”结果不同，本次研究并没有发现NT-proBNP0与病死率有关，而是与NT-proBNP 24、NT-proBNPmin、NT-proBNP 48 d密切相关，这可能与研究对象不同等因素有关。他们研究的主要对象为败血症患者[18]，大量的研究证实，BNP在败血症或败血症休克患者中升高，原因可能与败血症导致心功能不全有关[14，16-17，19]。而本次研究对象除了败血症患者之外，还包括胸外科术后、重症肺结核、肺炎、肿瘤晚期患者，大咯血、心肌梗死及脑梗死患者，以及合并症包括ARDS、肾衰、休克及需要机械通气支持治疗的患者。除此以外，结果不同的原因可能还包括以下几个方面：①本研究中58例患者中有34例发生了急性或者慢性肾功能损伤，有学者认为肾功能清除率下降可以导致BNP升高[20]，也有研究发现，BNP水平只在合并心功能不全的肾衰患者中升高，升高原因可能是由心脏射血减少导致肾损害所致[2，21]。因此，BNP的升高除了受心功损害因素影响之外，还受到脑部疾病、外伤及肾功能衰竭等诸多复杂因素影响。②在ICU患者的抢救过程中，集束化治疗过程的不同也会导致研究结果存在差异。此研究中由于多数患者都伴有血流动力学的改变如休克，临床上在开始的24 h抢救过程中为了保证患者生命体征的稳定，纠正血容量的绝对或者相对不足，维持患者的血压及尿量，通常情况下会给予患者充足的补液同时使用血管活性药物。血容量的增加可以通过增加右心室壁的压力导致BNP水平的增加[22]，从而导致研究结果不同。③本研究中几乎90%的患者都需要机械通气，机械通气对BNP水平的影响机制目前尚不清楚，一个可能的解释是机械通气引起呼吸道及胸腔内压力发生改变，导致心排量及前后负荷发生变化，进而导致BNP发生变化。④患者所患疾病的种类、发病的轻重缓急以及对患者病因的诊断时间等因素也需要考虑。在一些没有纳入研究的生存者中，我们发现一些急性发病并且病因明确的重症患者在经过开始24 h的集束化治疗后，对患者产生打击的一些因素如缺血、缺氧、离子紊乱、全身炎性反应综合征等致病因素如果能在短期内得以纠正，病情往往能够得到迅速缓解，此时患者的预后往往都较好；而对于一些入院后仅仅得到生命支持但病因尚不明确、诊断时间较长的患者来说，由于致病因素不能在短期内得以纠正，预后往往比较差。因此，作为干预治疗后的NT-proBNP 24值可能更能反映患者的预后。这些原因可能解释了本研究与前面研究结果之间的不同。

下一个问题就是在ICU住院期间NT-proBNP的变化对于ICU患者预后的影响。已有研究表明BNP基础水平的增加与死亡风险之间显著相关[9，12-3]。Charpentier等[14]发现ICU住院期间死亡的败血症患者在开始后的2～3 d的BNP明显升高，本研究中发现相似的结果：NT-proBNP 48 d与病死率明显相关。可能是因为随着时间的延长，患者在经历各种应激性刺激后，各重要脏器如心脑肾的储备功能开始下降，抗应激能力逐渐减弱，导致预后不佳。

最后，本研究的COX回归分析可以发现，ICU患者住院期间的NT-proBNPmin与病死率成负相关。这个结果提示住院期间NT-proBNPmin越小，死亡可能性也随之降低，侧面反映了患者心肾储备功能越强，抵抗各种应激性反应的能力也越强。同时本研究也注意到患者NT-proBNPmax没有进入到回归方程结果中，这可能与本研究所使用的检测机器所能监测的上限只有35 000 ng/L有关，可能对统计结果产生影响。当然，在本研究的结果中所有进入方程的各种NT-proBNP参数OR值相对较低，最可能是因为上述诸多混杂因素对NT-proBNP结果的影响。对于入住ICU伴有大量混杂因素的患者来说，本研究有一定的局限性，没有对患者进行统一分类或量化研究，这是由于ICU患者具有多种合并症、并发症的复杂性及病情进展不可预测性的特点，很难甚至根本不可能在一个统一的环境中或应用一个统一的标准进行研究。但是，在以肺部疾病为主要病因的ICU患者中，本研究结果对患者的预后是有一定参考价值的。

总之， 本研究认为NT-proBNP 24，NT-proBNP 48 d，NT-proBNPmin可能是ICU患者，尤其是以肺部疾病为主要病因的患者死亡的预测因素，NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d与病死率呈正相关，NT-proBNPmin与病死率成负相关。但是NT-proBNP不应该作为一个独立的诊断工具，这些结果必须结合临床应用和解释，如何在存在更多混杂因素的环境下研究NT-proBNP对ICU患者预后的影响仍然需要进一步研究。

[参考文献]

[1] Yin WH，Chen JW，Jen HL，et al. Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure [J]. Am Heart J，2004，147（5）：931-938.

[2] McLean AS，Huang SJ，Nalos M，et al. The confounding effects of age，gender，serum creatinine，and electrolyte concentrations on plasma B-type natriuretic peptide concentrations in critically ill patients [J]. Crit Care Med，2003， 31：2611-2618.

[3] Loke I，Squire IB，Davies JE，et al. Reference ranges for natriuretic peptides for diagnostic use are depending on age，gender and heart rate [J]. Eur J Heart Fail，2003，5（5）：599-606.

[4] Wahl HG，Graf S，Renz H，et al. Elimination of the cardiac natriuretic peptides B-type natriuretic peptide （BNP） and N-Terminal proBNP by hemodialysis [J]. Clin Chem，2004， 50（6）：1071-1074.

[5] Luchner A，Burnett JC，Jougasaki M，et al. Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism：evidence from a population based study [J]. J Am Coll Cardiol，1998，32（7）：1839-1844.

[6] Yoshimura M，Yasue H，Tanaka H，et al. Responses of plasma concentrations of A type natriuretic peptide and B type natriuretic peptide to alacepril，an angiotensin-converting enzyme inhibitor，in patients with congestive heart failure [J]. Br Heart J，1994，72：528-533.

[7] McLean AS，Huang SJ，Hyams S，et al. Prognostic values of B-type natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock [J]. Crit Care Med，2007，35（4）：1019-1026.

[8] Wang F，Wu Y，Tang L，et al. Brain natriuretic peptide for prediction of mortality in patients with sepsis： a systematic review and meta-analysis [J]. Crit Care，2012，16（3）：R74.

[9] Zhang ZH，Zhang ZG，Xue YD，et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptide （BNP） and its potential role in guiding fluid therapy in critically ill septic patients [M]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2012，20：86.

[10] Chen AA，Wood MJ，Krauser DG，et al. NT-proBNP levels，echocardiographic findings，and outcomes in breathless patients：results from the ProBNP investigation of dyspnoea in the emergency department（PRIDE）echocardiographic substudy [J]. Eur Heart J，2006，27：839-845.

[11] 中华医学会心血管病分会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（12）：1076-1095.

[12] Perman SM，Chang AM，Hollander JE，et al. Relationship between B-type natriuretic peptide and adverse outcome in patients with clinical evidence of sepsis presenting to the emergency department [J]. Acad Emerg Med，2011， 18：219-222.

[13] Chen Y，Li C. Prognostic significance of brain natriuretic peptide obtained in the ED in patients with SIRS or sepsis [J]. Am J Emerg Med，2009，27：701-706.

[14] Chapentier J，Luyt CE，Fulla Y，et al. Brain natriuretic peptide：a marker of myocardial dysfunction and prognosis during severe sepsis [J]. Crit Care Med，2004，32（3）：660-665.

[15] Tung RH，Garcia C，Morss AM，et al. Utility of B-type natriuretic peptide for the evaluation of intensive care unit shock [J]. Crit Care Med，2004，32（8）：1643-1647.

[16] Roch A，Allardet-Servent J，Michelet P，et al. NH2 terminal pro-brain natriuretic peptide plasma level as an early marker of prognosis and cardiac dysfunction in septic shock patients [J]. Crit Care Med，2005，33：1001-1007.

[17] Cuthbertson BH，Patel RR，Croal BL，et al. B-type natriuretic peptide and the prediction of outcome in patients admitted to intensive care [J]. Anaesthesia，2005，60：16-21.

[18] Witthaut R，Busch C，Fraunberger P，et al. Plasma atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide are increased in septic shock：impact of interleukin-6 and sepsis-associated left ventricular dysfunction [J]. Intensive Care Med，2003，29：1696-1702.

[19] Rhodes A，Tilley R，Barnes S，et al. A prospective study into the use of NT-proBNP measurements in critically ill patients [J]. Clin Intensive Care，2004，15：31-36.

[20] Akiba T，Tachibana K，Togashi K，et al. Plasma human brain natriuretic peptide in chronic renal failure [J]. Clin Nephrol，1995，44：S61-S64.

[21] Takami Y，Horio T，Iwashima Y，et al. Diagnositc and prognostic value of plasma brain natriuretic peptide in non-dialysis-dependent CRF [J]. Am J Kidney Dis，2004， 44（3）：420-428.

[22] McLean AS，Poh G，Huang SJ. The effects of acute fluid loading on plasma B-type natriuretic peptide levels in a septic shock patient [J]. Anaesth Intensive Care，2005，33（4）：528-530.

（收稿日期：2014-09-12 本文编辑：任 念）