一种异吲哚衍生物的合成与晶体结构

林先刚，胡益民

(1. 安徽中医药大学 针灸骨伤临床学院，安徽 合肥 230038； 2. 安徽师范大学 化学与材料科学学院，安徽 芜湖 241000)



一种异吲哚衍生物的合成与晶体结构

林先刚1，胡益民2

(1. 安徽中医药大学 针灸骨伤临床学院，安徽 合肥 230038； 2. 安徽师范大学 化学与材料科学学院，安徽 芜湖 241000)

摘要：以环辛烯、对甲基苯胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、丙烯酸、五氯化磷为初始原料合成N-丙烯酰基-N-(2-环辛烯)对甲基苯胺，主要研究了钯催化下该底物与4-溴-1,2-亚甲二氧基苯的C-H活化Domino环化反应。在温和条件下高效、高选择性一锅法合成了一种异吲哚衍生物产率为70%。通过IR，1HNMR，13CNMR，MS对目标产物的结构进行了表征，并用X-射线单晶衍射仪测得其晶体结构。

关键词：钯催化；C-H键活化；稠环化合物

异吲哚及其衍生物是一类非常重要的杂环化合物[1-2]，这类化合物广泛存在于天然产物中，是生物碱和生物活性药物的重要组成结构。例如能够保护细胞免于衰老凋亡[3]，且能抑制血管平滑肌细胞增殖的Clitocybin A，能抑制肿瘤细胞生长[4]，并有抗A型流感病毒活性[5]的Aspernidine A和B，通常用来治疗皮肤病和痢疾Fumaramidine[6]。这些具有异吲哚骨架结构的活性天然产物的发现，为修饰天然产物骨架的创新药物研发奠定了基础。

在过去的20年间，过渡金属催化的C-H键芳基化反应已经成为构筑联多环化合物最有效的合成策略之一[7-8]，特别是对于钯催化芳基C-H活化的研究较为广泛[9-10]。它可以有效的缩短合成步骤，减少对环境的污染。

本文在该策略的启发下，从商品化的环辛烯、对甲基苯胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、丙烯酸、五氯化磷为初始原料合成N-丙烯酰基-N-(2-环辛烯)对甲基苯胺，然后底物与4-溴-1,2-亚甲二氧基苯在钯催化下C-H活化较高产率地合成了目标产物。通过IR，1HNMR，13CNMR，MS对目标产物的结构进行了表征，并用X-射线单晶衍射仪测得其晶体结构。

1实验部分

1.1试剂和仪器

Avance Ⅲ 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS作内标，瑞士Bruker公司)，Perkin-Elmer 983/FTIR-8400S型红外分光光度计，Micromass GCT-MS质谱仪，Smart Apex CCD X-射线单晶衍射仪。

柱层析使用烟台化工厂的硅胶，4-溴-1,2-亚甲二氧基苯(阿法埃莎(天津)化学有限公司)，其它试剂均为国产分析纯试剂。

1.2实验方法

目标产物合成路线见图1。

1.2.13-溴环辛烯合成[11]

向圆底烧瓶中加入 0.3 mol环辛烯, 80 mL无水四氯化碳，0.1 mol N-溴代丁二酰亚胺和0.01 mol的过氧化苯甲酰，机械搅拌20 min。再油浴加热回流约1 h，黄的N-溴代丁二酰亚胺变成无色的丁二酰亚胺沉淀。静止冷却，抽滤，用少量的四氯化碳洗沉淀三次。滤液减压蒸馏，收集稳定馏分。

1.2.2丙烯酰氯的合成[12]

向装有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的100 mL三颈瓶中加入0.02 mol的五氯化磷和少量对苯二酚，然后滴加0.04 mol的丙烯酸，加入少量对苯二酚作阻聚剂。控制滴加速度，保持回流。反应放出的 HCl气体用水吸收，反应完成后，水泵减压蒸馏，得到无色液体2.8 g，产率77.3 %。

图1目标化合物合成路线

1.2.3N-环辛烯基对甲基苯胺的合成

向100 mL干燥的三颈烧瓶中依次加入50 mL CH2Cl2，0.1 mol Et3N (12 mL)和0.1 mol对甲基苯胺(9 mL)，然后逐滴滴加0.1 mol 3-溴环辛烯到上述混合液中，在常温下机械搅拌约一天。反应结束后抽滤除去生成的固体，用少量CH2Cl2洗涤固体，水层合并滤液倒入50 mL水中，用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得到黄色液体。

1.2.4N-环辛烯基-N-对甲苯基丙烯酰胺

向100 mL干燥的圆底烧瓶中依次加入40 mL CH2Cl2，0.06 mol Et3N和0.04 mol 上述黄色液体，然后在冰水浴情况下滴加0.1 mol丙烯酰氯到上述混合液中，机械搅拌约5 h。反应结束后过滤除去生成的固体，用少量CH2Cl2洗涤固体，合并滤液用乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，用硅胶柱层析法分离得到产物(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=6:1)，产物为白色固体，总产率为70%。1HNMR(300 MHz,CDCl3) δ = 7.18-7.26 (m, 2H, Ar-H), 6.99-7.01 (m, 2H, Ar-H), 6.28-6.34 (d, 1H, - CH-), 5.54-5.88 (m, 3H, -CH2,-CH-),5.37-5.43 (m, 2H, -CH-),2.38 (s，3H, -CH3),2.07-2.13 (m, 2H，-CH2-), 1.29-1.80 (m, 8H, -CH2-)。

1.2.5目标化合物的合成

向100 mL干燥的三颈烧瓶中，依次加入3 mmol的N-环辛烯基-N-对甲苯基丙烯酰胺， 3.6 mmol 4-溴-1,2-亚甲二氧基苯，3.6 mmol三正丁胺，13.8 mg的Pd(OAc)2(0.06 mmol, 2 mol %)，31.4 mg的PPh3(0.12 mmol, 4 mol %)以及5 mL的DMF。氩气保护下加热至150 ℃, 磁力搅拌36 h，直到有钯黑析出。反应混和物冷却至室温，倒入10 mL水中，用3×30 mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用10 mL稀盐酸 (5%)，10 mL碳酸钠(5%)和10 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸发除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析法分离得纯化合物为无色晶体，产率为70%。洗脱液是乙酸乙酯与石油醚的混合物(体积比 1∶6 )。m.p. 268-269 ℃;1HNMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.07 (d, 2H; J = 8.1 Hz; Ar-H), 7.21-7.18 (d, 2H; J = 8.1 Hz; Ar-H), 6.65 (s, 1H; Ar-H), 6.58 (s, 1H; Ar-H), 5.90 (s, 2H; O-CH2-O), 4.18-4.12 (m, 1H; N-CH-), 3.26-3.24 (m, 1H; Ar-CH-), 3.13-3.07 (dd, 2H; Ar-CH2-), 2.74-2.64 (m, 1H; Ar-CH2-CH-), 2.34 (s, 3H; Ar-CH3), 2.16-1.89 (m, 7H; Ar-CH-CH-, N-CH-(CH2)5), 1.71 (m, 2H; N-CH-(CH2)5), 1.40-1.24 (m, 2H; N-CH-(CH2)5);13CNMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 174.9, 146.5, 136.2, 134.9, 134.3, 129.5, 127.9, 125.9, 109.1, 108.5, 100.9, 59.6, 46.9, 41.4, 40.8, 34.3, 32.2, 31.2, 30.9, 29.7, 25.4, 22.9, 21.1; FT-IR(KBr): vmax 2 959,2 782,1 697(C=O),1 491,834,780 cm-1;HRMS (EI): C25H27NO3实测值389.199 1(计算值:389.199 3 )。

2结果与讨论

2.1产物的晶体结构

为了进一步确认产物的结构，对该化合物进行了X-ray单晶衍射测试，该化合物的推测结构和单晶结构图完全一致。CCDC号为937710。单晶的晶体学参数见表1。

图2　化合物单晶结构图

FormulaC25H27NO3B107.947(10)Mr389.19V(Å3)2001.5(4)T(K)293(2)Z4CrystalsystemTriclinicDc(g/cm3)1.292SpacegroupP2(1)/cF(000)832a(Å)12.5344(16)Range(o)2.06<θ<27.69b(Å)17.6840(2)Rint0.0308c(Å)9.4915(12)

2.2反应条件探讨

在实验过程中探讨了不同反应温度、时间、溶剂和反应碱对成环反应的影响，选取了最优化的反应条件。

表2　反应条件对反应的影响

从表2，我们可以看出：(1)反应受温度的影响较大，当反应温度为140 ℃时，产物产率相对较低。如果温度高于170 ℃，得不到所要的产物，只能得到一些聚合物。(2)当反应时间从24 h增加到36 h时，产物产率有明显的提高，但是当时间延长至48 h时，无明显的变化。(3)有机碱的活性明显要高于无机碱。(4)在相同条件下，溶剂为DMF时，产物产率最高。(5)对于不同的钯催化剂的尝试，考虑到反应效率和成本，[Pd(OAc)2]/PPh3是最佳选择。因此，从以上多方面考虑，选择的最优化条件为：以2 mol % [Pd(OAc)2]/PPh3为催化剂，(n-Bu)3N为碱，在150 ℃的温度下DMF中回流36 h。

3结论

本文研究了钯催化下的1,6 -二烯烃化合物N-环辛烯基-N-对甲苯基丙烯酰胺与4-溴-1,2-亚甲二氧基苯串联反应，通过钯催化C-C键偶联和C-H键活化一步简单、高效率地合成了复杂的异吲哚衍生物，为架构稠环化合物和重要的天然产物建立了新的方法。

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Synthesis and Crystal Structure of a Novel Isoindole Derivatives

LIN Xian-gang1, HU Yi-min2

(1. Clinical School of Acu-moxibustion, Osteology and Traumatology, Anhui University of Traditional Chinese Medicine,Hefei 230038, China;2. School of Chemistry and Materials Science, Anhui Normal University, Wuhu 241000, China)

Abstract:(Z)-N-(cyclooct-2-enyl)-N-p-tolylacrylamide was synthesized by cyclooctene, 4-Toluidine, NBS, acrylic acid and PCl5. Then this paper focused on the Pd-catalyzed Domino[l5] cyclization of the substrate with 4-Bromo-1, 2-(Methylenedioxy) benzene via C-H activation. A novel isoindole derivatives was prepared through one-pot method with high effectively and regioselectivity under mild condition. The yield of the reaction is about 70%. The structure of the compound was confirmed by IR, 1HNMR, 13CNMR, MS and X-ray diffraction.

Key words:pdlladium-catalyzed, C-H activation, condensed compound

文章编号：1007-4260(2015)03-0082-03

中图分类号：O626

文献标识码：A

DOI：10.13757/j.cnki.cn34-1150/n.2015.03.022

作者简介：林先刚，男，安徽六安人，硕士，安徽中医药大学针灸骨伤临床学院讲师，主要从事生物化学的研究与教学。

基金项目：国家自然科学基金项目(21272005)。

收稿日期：2014-11-05

网络出版时间：2015-8-25 15:40网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1150.N.20150825.1540.022.html