脑出血并发远端锥体束急性华勒变性的磁共振表现及预后分析

朱建国，闫海燕，王红梅，康志雷，韩敬哲

华勒变性(Wallerian degeneration)是一种由于神经元胞体或轴索近端损伤，所继发的远端神经纤维变性的病理学改变，即可发生于周围神经系统，又可发生于中枢神经系统，由Waller 在1850 年首先描述［1］。在中枢神经系统，凡累及大脑半球及神经纤维通路的病变，如脑梗死、脑出血、外伤、脑肿瘤等均可导致神经纤维继发华勒变性。神经损伤数日内轴索骨架与细胞膜开始崩解，因能量转运障碍，轴突出现细胞毒性水肿，随着时间延长，髓鞘降解，巨噬细胞、小胶质细胞侵入，胶质细胞增生，最后表现为受累神经纤维萎缩［2］。近年来，以fMRI 为主的脑功能研究取得了巨大发展，其中DWI、DTI 技术因其独特成像原理，对轴突细胞毒性水肿具有异常的敏感性和特异性，可早期发现华勒变性。研究表明，在脑梗死患者当中，应用DWI 和DTI 技术可早期发现远端锥体束华勒变性［3］。基底节区脑出血患者因血肿局部压迫可导致锥体束的受损或中断，可引起远端锥体束继发性华勒变性。目前国内缺乏脑出血继发急性华勒变性的相关报道，本文通过对基底节区脑出血患者进行磁共振检查，探讨脑出血并发锥体束急性华勒变性的影像学特点和影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取自2012 年6 月－2014年6 月确诊的基底节区脑出血患者101 例，其中男58 例，女43 例，年龄40～72 岁，平均(56.1±4.2)岁。所有入组病例生命体征平稳，血肿位于基底节区，伴有典型的偏侧肢体功能障碍。所有患者入组时均详细记录人口统计学数据、NIHSS 评分、出血量、出血部位。通过电话随访记录6 个月后的NIHSS 评分。

1.2 入选和排除标准 入选标准:(1)原发脑出血，5 ml＜出血量＜60 ml，GSC 评分＞6 分;(2)出现临床症状后24 h 内的经头部CT 证实的基底节区急性脑出血患者;(3)发病时具有典型的偏侧运动障碍。排除标准:(1)无法行磁共振检查的脑出血患者;(2)预计生存期小于6 个月;(3)合并脑室出血患者;(4)脑梗死导致的继发脑出血;(5)脑内动脉瘤、AVM 等其他原因导致的继发脑出血;(6)出血量较大，病情较重，需外科干预患者。

1.3 磁共振扫描及图像处理技术 所有患者均先行头部CT 检查，确诊脑出血。然后，采用西门子3.0T 磁共振扫描仪Verio，8 通道头颅线圈，于发病后(48±12)h，(7±1)d，(14±2)d，(21±3)d分别进行磁共振扫描。扫描参数如下:矢状T1WI(TR2060 ms/TE11ms);轴位T2WI(TR4000 ms/TE101 ms)、T1WI(TR2340 ms/TE980 ms)、FLAIR(TR8000 ms/TE94 ms)、DWI(TR3000 ms/TE68 ms/选取扩散敏感因子b 值分别为0 和1000 s/mm2);层厚6 mm，间距1.2 mm，矩阵256×256。

1.4 图像分析及判断标准 选取2 名经验丰富的磁共振医师和神经科医师各2 名，仔细观察所有患 者的 所有扫描系列(T1、T2、FLAIR、DWI、ADC)，沿锥体束走形区域(中脑大脑脚、脑桥基底部、锥体交叉)寻找急性华勒变性的证据，并详细记录。以2 个部位连续出现DWI 信号增高，ADC 信号降低为阳性结果。在所有磁共振扫描序列当中，每一个患者的华勒变性出现的时间、影像学特点均详细记录。

1.5 统计学分析 全组资料采用SPSS 13.0统计软件进行处理，连续变量以均数±标准差(±s)表示，分类变量以计数和百分比表示，连续变量用独立样本t 检验来分析，分类变量用卡方检验来分析，对各变量进行单因素Logistic 回归分析，针对筛选出相关危险因素行多因素非条件Logistic 回归分析，以P＜0.05 为有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者临床数据 所有入组患者当中，男58 例(57.4%)，女43 例(42.6%)，年龄(56.1±4.2)岁，出血量(28.6±3.1)ml，NIHSS 评分(14.6±2.8)分，既往抽烟史82 例(81.2%)，高血压病史89 例(88.1%)，糖尿病史49 例(48.5%)，血脂异常病史80 例(79.2%)。其中内囊出血68 例(67.3%)，非内囊出血33 例(32.7%)。

2.2 急性华勒变性的磁共振表现 共101 例脑出血患者，全部完成4 个时期磁共振检查的共96例，分别观察中脑大脑脚、脑桥基底部、延髓锥体交叉等部位，其中发生华勒变性的共49 例，约占全部病例的51%。锥体束急性华勒变性，在脑出血后第7 天表现为DWI 序列高信号、ADC 序列低信号;在出血后14 d，Flair 和T2序列可呈现肉眼可辨别的高信号(见图1)。

2.3 基底节脑出血并发锥体束华勒变性相关因素分析 经过统计学分析发现，发生华勒变性组，不但出血量多于无华勒变性组(P＜0.05)，而且NIHSS 评分高于无华勒变性组(P＜0.05)，差异均具有统计学意义。在发生华勒变性组当中，内囊出血所占比例高于无华勒变性组(P＜0.05)，差异具有统计学意义。

应用单变量统计学分析发现，NIHSS 评分、出血量、出血部位和急性华勒变性的发生密切相关(P＜0.05)，差异具有统计学意义。

应用多变量统计学分析发现，出血量和出血部位是急性华勒变性的独立危险因素(P＜0.05)，差异均具有统计学意义。即出血量越大、越靠近锥体束走形区域，脑出血后并发远端锥体束急性华勒变性的可能性越大(见表1、表2)。

2.4 皮质脊髓束急性华勒变性和患者预后的相关性 通过6 个月随访发现，发生锥体束华勒变性的患者不但NIHSS 评分高于无华勒变性的患者(P＜0.05);而且0～9 分组所占比例低于无华勒变性患者，10～15 分组所占比例高于无华勒变性患者(P＜0.05)，差异均具有统计学意义，提示患者6 个月预后不良(见表3)。

表1 发生华勒变性及未发生华勒变性的患者的临床数据

表2 发生华勒变性危险因素分析

表3 患者6 个月后NIHSS 评分数据

3 讨论

研究表明，脑损伤导致中枢神经系统的损害不仅局限于病灶本身，还可引起远隔部位的神经纤维破坏和神经细胞丢失，这种远隔部位损害即华勒变性［4］。华勒变性定义为运动神经元或近端轴索损伤后，远端轴索或髓鞘顺行性变性，在损伤早期以轴突结构的崩解伴巨噬细胞的浸润为主，随之出现髓鞘的脱失，最终导致受累神经的变性和萎缩，影响疾病的转归和预后，第一位的病因是缺血性脑卒中［5］。

目前临床研究的焦点主要集中于缺血性卒中，卒中后锥体束慢性华勒变性早有报道，并且和预后相关，但是慢性华勒变性对病情的评估及进一步治疗帮助不大。早期发现急性华勒变性不但可以对患者的预后做出准确的评估，而且还能提示临床采取相应的治疗和康复措施，减少后遗症的发生，有可能成为一个重要的治疗靶点。近年来，以fMRI 为主的脑功能研究取得了巨大发展，各种MRI 技术，如DWI、DTI、MRS 技术等已广泛应用于研究人脑［3］。随着影像学的发展，使早期发现华勒变性成为可能，但是在4 w 内，经典磁共振难以识别急性华勒变性。DWI 通过测量施加扩散敏感梯度场前后组织发生的信号强度变化，来检测组织中水分子扩散状态(自由度及方向)，后者可间接反映组织微观结构特点及其变化，是目前惟一能够检测活体组织内水分子扩散运动的无创方法［6］。依据急性华勒变性的早期病生理改变，DWI 序列早期可出现异常信号改变。研究发现DWI 技术可以识别新生儿和儿童卒中急性华勒变性并且和预后密切相关［7］，但是有关成人卒中后华勒变性的DWI 报道少见且机制不明确。

据统计，我国脑出血的年发病率较高，其中原发性脑出血占全部脑出血病例的30%。脑出血患者预后差，死亡率和致残率极高，造成沉重的家庭负担和社会负担。基底节区脑出血患者因血肿局部压迫可导致锥体束的受损或中断，可引起远端锥体束继发性华勒变性。因CT 对出血的高度识别性，临床上对出血患者进行磁共振检查相对少见，同时出血部位和出血量对患者预后的评估作用有限，目前国内缺乏脑出血继发急性华勒变性的相关报道，和脑出血患者预后关系不详，临床医师对脑出血继发锥体束急性华勒变性认识不足，缺乏相对干预及治疗措施。

在本文当中，我们通过对基底节区脑出血患者在发病1 个月内进行T1、T2、FLAIR、DWI、ADC 等多种磁共振序列检查，同时对入组患者进行随访和神经功能评定，对急性华勒变性的发生率、影响因素、磁共振特点及和预后相关性作出详细的描述。我们发现，在脑出血发生后7 d 左右，远端锥体束在DWI/ADC 序列即可出现异常信号;锥体束华勒变性和出血部位及出血量相关;脑出血并发远端锥体束华勒变性提示预后不良。

3.1 急性华勒变性的磁共振表现 在中枢神经系统，凡累及大脑半球及神经纤维通路的病变，如脑梗死、脑出血、多发性硬化、外伤、脑肿瘤均可导致神经纤维华勒变性的发生。锥体束是人体中最大的运动传出纤维，锥体束走形区域包括内囊、中脑大脑脚、脑桥基底部、延髓椎体交叉，到达脊髓前角细胞及脑干相应运动核团，与肢体运动密切相关，运动功能的维持主要依赖锥体束的完整性。研究发现，脑梗死可导致远端锥体束华勒变性的发生，磁共振早期在锥体束走形区域即可出现DWI 信号的升高和ADC 信号的降低，提示锥体束继发华勒变性。目前关于脑出血所导致的远端锥体束华勒变性研究较少见，主要集中于应用DTI 技术讨论内囊出血灶与锥体束完整性之间的关系。研究表明，华勒变性依据损伤时间的不同，可大致分为以下几期:一期，轴索和髓鞘纹理结构的崩解，主要是轴索胞浆物质运输的停止，与细胞毒性水肿有关，表现为DWI 高信号、ADC 低信号;二期，主要为髓鞘的破坏，T2WI 及质子密度图表现为高信号;三期，神经胶质细胞增生期，T2WI 与FLAIR 表现为高信号;四期，为损伤发生数年后，表现为白质纤维束萎缩，体积缩小［8］。DWI 的成像主要是依据组织中水分子扩散状态(自由水、结合水)来实现的，是目前惟一能够检测活体组织内水分子扩散运动的无创方法。故在华勒变性急性期，因神经纤维轴索胞浆物质运输的停止，轴突内外膜质子泵功能异常，轴突肿胀，结合水含量增加，水分子扩散能力下降，表现DWI 序列信号增高，ADC 信号下降。在本实验当中我们观察到在脑出血发生后7 d，病灶远端脑桥基底部、中脑大脑脚均出现DWI信号增高，ADC 信号下降，说明了出血灶对远端锥体束造成了损害，存在急性华勒变性。在出血发生后14 d 左右，因髓鞘的破坏和胶质细胞增生，所有DWI/ADC 序列发生华勒变性的病例均表现为T2WI与FLAIR 高信号。而锥体束走形区域早期未出现DWI/ADC 序列信号改变的脑出血患者，在整个随访过程中，磁共振各个序列均未发现继发华勒变性的证据，充分说明磁共振DWI/ADC 检测序列对脑出血并发远端锥体束华勒变性的敏感性和特异性。

3.2 华勒变性相关危险因素 研究发现，在脑梗死患者当中，梗死部位和锥体束的损害密切相关，而锥体束损害的程度和华勒变性密切相关［5］。脑梗死后并发锥体束华勒变性存在若干危险因素，如梗死部位、梗死面积等，发现对可干预危险因素早期处理，可减少锥体束的继发性损害，减少患者神经功能缺损，改善预后。但是脑出血不同于脑梗死，脑出血对锥体束的损害以推移、出血灶和水肿压迫为主，而不是锥体束的直接缺血坏死，故脑出血并发锥体束华勒变性的危险因素可能不同于缺血性卒中。在本实验当中，我们通过对脑出血并发锥体束华勒变性的影响因素的分析，发现脑出血并发华勒变性患者当中，出血量和NIHSS 评分均高于未发生华勒变性患者，提示出血量大患者和NIHSS 评分较高患者可能更加容易并发华勒变性。此外，我们还发现脑出血并发华勒变性患者当中，内囊出血患者所占比例远远高于未并发华勒变性患者，提示内囊出血患者相对非内囊基底节出血患者更易并发并发华勒变性。进一步运用单变量及多变量统计学分析发现不但NIHSS 评分、出血量、出血部位和急性华勒变性的发生密切相关，而且出血量和出血部位还是脑出血并发远端锥体束急性华勒变性的独立危险因素。内囊出血可造成锥体束的严重损害，进而造成华勒变性的发生，而非内囊基底节出血，包括丘脑、豆状核、外囊等部位，患者虽表现为严重的偏侧肢体功能障碍，但是该部位锥体束的损害以水肿和血肿压迫为主，并不是纤维束的直接破坏，故该部位的出血所导致的华勒变性相对少见。出血量越大对锥体束压迫及损害越严重，早期并发远端锥体束急性华勒变性的可能性越大。综合分析发现，神经元损害的严重程度对远端锥体束并发急性华勒变性至关重要。出血量越大、锥体束损伤越严重，脑出血后并发远端锥体束急性华勒变性的可能性越大。这可能为临床采取减少血肿压迫对锥体束损害的治疗措施，提供新的证据，如内囊出血量较大患者，采取早期血肿清除术可能临床获益相对有限，而非内囊基底节出血采取血肿清除及相应康复治疗措施可能临床获益更大，有待进一步研究。

图1 锥体束华勒变性的磁共振表现

3.3 华勒变性和预后 在缺血性卒中患者并发华勒变性的研究当中，脑梗死并发华勒变性和患者预后不良密切相关。在本实验当中，我们通过6个月的随访发现，脑出血继发华勒变性患者同样表现为NIHSS 评分高于未继发华勒变性患者，提示预后不良。因样本量的关系，我们未对影响患者预后的因素分别进行分析，无法明确预后不良是否和年龄、出血量、临床干预措施等因素具有相关性，脑出血继发华勒变性是否为患者预后不良的独立危险因素仍需进一步研究。通过该项研究可提高临床医生对脑出血患者预后的评估能力，为早期治疗方案的选择及后续的药物、康复等干预措施研究提供理论依据和技术支持。

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