喉癌患者凝血、纤溶指标及血小板参数与术后复发的关系研究

赫莉 韩海平 冯志星 张慧平 要兆旭 连蕾 杨雪

喉癌患者凝血、纤溶指标及血小板参数与术后复发的关系研究

赫莉 韩海平 冯志星 张慧平 要兆旭 连蕾 杨雪

目的 分析凝血、纤溶指标及血小板参数在喉癌患者中的表达水平，探讨凝血、纤溶系统与喉癌复发的关系。方法 收集105例有完整病例资料及回访结果的喉癌患者，同期住院的60例喉部良性疾病患者，比较入院后次日晨起检测的凝血五项及血常规结果，分析凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-dimer)，以及血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、血小板分布体积(MPV)等指标的差异，探讨各项指标与喉癌术后复发的关系。结果 Fib、D-二聚体检测值在喉癌患者中明显高于对照组(P＜0.05)。Fib、D-二聚体、PLT在Ⅲ、Ⅳ期喉癌患者中明显高于Ⅰ、Ⅱ期(P＜0.05)。APTT在转移组中明显缩短于未转移组，Fib、D-二聚体、PLT在转移组中明显高于未转移组(P＜0.05)。Fib、D-二聚体、PLT在喉癌复发组中明显高于未复发组差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论 喉癌患者血液呈高凝状态，且存在继发纤溶亢进和血小板计数增多，这种改变与喉癌术后复发密切相关。

喉肿瘤;纤维蛋白原;D-二聚体;血小板计数;复发

喉癌是来源于喉黏膜上皮组织的恶性肿瘤，为头颈部常见的恶性肿瘤，喉癌术后复发是引起患者死亡、治疗失败的主要原因。对于喉癌的复发的机制尚不清楚，本研究回顾2009年3月至2012年3月住院的105例喉癌患者及同期住院的60例喉部良性疾病患者病例资料，收集凝血五项及血常规结果，分析其中凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-dimer)，以及血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、血小板分布体积(MPV)等相关指标的变化，旨在探讨喉癌术后复发与凝血、纤溶系统及血小板相关参数的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集邯郸市中心医院2009年3月至2012年3月耳鼻喉科住院确诊为喉癌的105例患者(喉癌组)，所有病例资料及术后电话回访记录完整。其中男100例，女5例;年龄46～78岁，平均年龄(59.4±2.8)岁。根据1997年国际抗癌协会(UICC)制定的分期标准，Ⅰ期30例，Ⅱ期35例，Ⅲ期21例，Ⅳ期19例。转移34例，无转移71例。喉癌组中，术后3年内随访复发25例，未复发80例。对照组随机选取60例耳鼻喉科住院的喉部良性病变患者，男55例，女5例;年龄40～80岁，平均年龄(55.0±2.2)岁。2组患者性别、年龄一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1.2.1 喉癌组:年龄40～80岁，术前或术后病理证实为喉鳞状细胞癌，初次发现喉癌，入院前未经任何手术、放化疗及抗肿瘤药物等的相关治疗，排除感染、肝肾疾病、血液系统疾病等影响血液凝血及血小板指标的急慢性疾病，未口服影响凝血、血小板指标的药物。所有病例均经手术治疗，术后定期电话回访3年。喉癌术后复发组病例均经临床及病理结果证实。

1.2.2 对照组:年龄40～80岁，术前或术后诊断为喉部良性病变，病理排除为喉部恶性肿瘤的患者，不合并有感染、肝肾疾病、血液系统疾病等影响血液凝血及血小板指标的急慢性疾病，未口服影响凝血、血小板指标的药物。

1.3 方法 收集入院次日晨起检测的凝血五项、血常规结果。统计指标:凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、D-dimer、血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、血小板分布体积(MPV)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 20.0统计软件，计量资料以±s表示，采用非配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者各项指标比较 喉癌组与对照组比较，Fib、D-dimer增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组 PT、APTT、PLT、PCT、PDW 和 MPV 比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组患者各项指标比较±s

表1 2组患者各项指标比较±s

组别 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)5±92 0.14±0.11 10.5±2.6 9.4±2.1对照组(n=60) 0.15±0.07 2.21±0.43 9.93±1.78 27.64±3.23 199±90 0.23±0.21 11.1±1.7 9.6±2.4 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05喉癌组(n=105) 0.43±0.12 3.41±1.04 9.12±2.13 25.43±3.27 24

2.2 喉癌不同临床分期患者各项指标比较 喉癌组中，临床分期Ⅲ、Ⅳ期组与Ⅰ、Ⅱ期组比较，D-dimer、Fib、PLT增高，差异有统计学意义(P ＜0.05)。其他指标差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 喉癌不同临床分期患者各项指标比较±s

表2 喉癌不同临床分期患者各项指标比较±s

分期 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)Ⅰ、Ⅱ期(n=65) 0.23±0.12 2.34±0.24 9.23±2.24 23.27±1.98 213±80 0.21±0.02 13.2±3.2 10.7±1.9Ⅲ、Ⅳ期(n=40) 0.71±0.09 4.32±1.42 10.12±2.03 21.53±2.53 356±102 0.22±0.04 12.5±3.3 10.1±2.7 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 喉癌患者转移组与未转移组各项指标比较 喉癌患者中，转移组与未转移组比较，D-dimer、Fib、PLT增高，APTT缩短，差异有统计学意义(P＜0.05)。其他指标差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 喉癌患者转移组与未转移组各项指标比较±s

表3 喉癌患者转移组与未转移组各项指标比较±s

组别 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)未转移组(n=71) 0.21±0.28 2.34±0.21 9.84±1.65 27.43±3.56 202±89 0.24±0.08 11.2±3.5 10.7±1.3转移组(n=34) 0.49±0.25 5.36±1.12 9.35±1.35 22.43±2.99 375±90 0.21±0.10 12.2±4.5 9.9±0.9 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 喉癌患者术后复发组与未复发组各项指标比较

喉癌组中，复发组与未复发组比较，Fib、D-dimer、PLT增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。其他指标差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 喉癌患者术后复发组与未复发组各项指标比较±s

表4 喉癌患者术后复发组与未复发组各项指标比较±s

组别 D-dimer(g/L) Fib(g/L) PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) PCT(%) PDW(fl) MPV(fl)未复发组(n=80) 0.25±0.25 2.35±0.84 9.75±1.36 24.36±2.77 230±83.3 0.23±0.33 13.7±4.3 10.4±0.6复发组(n=25) 0.49±0.19 5.12±1.04 8.67±1.22 23.54±3.30 387±76.4 0.23±0.23 11.3±5.2 8.7±0.7 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 讨论

近年来，恶性肿瘤发病率逐年上涨，其发生、转移及复发机制尚不清楚。恶性肿瘤患者呈高凝状态这一现象逐渐受到关注。这种高凝状态产生的可能机制:(1)肿瘤细胞产生组织因子、癌促凝物质等促凝活性蛋白，激活丝氨酸蛋白酶(因子Ⅹa、因子Ⅸ、因子Ⅺ、凝血酶)，从而激活凝血系统［1］;(2)肿瘤细胞产生肿瘤纤溶酶原激活物抑制剂-1，抑制纤溶酶原向纤溶酶转化，使得纤溶系统失衡导致高凝状态［2］;(3)肿瘤细胞产生二磷酸腺苷、细胞自溶酶、白介素-6等物质激活血小板，促进内皮粘附、聚体和释放［3］;(4)抗凝血酶Ⅲ与激活的丝氨酸蛋白酶结合，导致含量降低，从而使得抗凝系统活性下降，这种继发改变进一步加重血液高凝状态［4］。

血液中Fib及D-dimer含量是反映机体存在高凝状态和纤溶亢进的特异性指标。其中Fib为凝血因子I，是肝脏合成的一种蛋白，其水平高低与凝血酶活性相关，是参与止血及血栓形成的重要成分，Fib升高可导致血液黏稠度增大，促使血栓形成，引起血栓性疾病发生，所以Fib升高被认为是血栓前状态的一种表现。同时，Fib是肿瘤血管形成的支架，有助于癌栓形成以及癌细胞的远处转移［5］。Fib在肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中均有升高，且Fib与恶性肿瘤复发密切相关。本研究中亦发现Fib含量在喉癌组中高于对照组，在Ⅲ期、Ⅳ期喉癌中高于Ⅰ期、Ⅱ期，在转移组中高于未转移组，在喉癌复发组高于未复发组，说明喉癌患者处于高凝的血栓前状态，随着病情发展及转移发生，这种高凝状态逐渐加重，且血液高凝的患者术后更易肿瘤复发。

D-dimer是Fib降解产物，是纤溶酶作用于交联纤维蛋白的特异性分子标志物，当凝血酶生成增多，继发纤溶亢进时，D-dimer含量增高，所以D-dimer可作为血液高凝状态及继发纤溶亢进的分子标志物，D-dimer增高反映机体处于血栓前状态或机体存在血栓形成［6］。由于D-dimer是直接反映凝血酶结合纤溶酶生成的理想指标，所以可作为凝血功能紊乱的早期灵敏指标。在肿瘤环境中，肿瘤细胞释放各种促凝物质，直接或间接激活凝血级联反应，导致凝血酶产生，纤维蛋白形成，高凝状态及血栓形成后又进一步继发纤溶系统亢进，从而导致D-dimer升高。本研究中，同样发现D-dimer含量在喉癌患者中明显高于对照组，在Ⅲ期、Ⅳ期患者中明显高于Ⅰ期、Ⅱ期，在转移组中明显高于未转移组，在喉癌复发组高于未复发组。这种继发纤溶亢进从另一侧面说明喉癌患者血液处于高凝状态，且随病情逐渐加重，高凝状态程度逐渐加重，继发纤溶亢进程度逐渐增加，喉癌术后复发的几率也随之上升。

有研究报道，30% ～60% 恶性肿瘤合并PLT增多，甚至伴随血栓性疾病，尤其在肿瘤晚期相当普遍［7］。恶性肿瘤导致血小板增多可能是由于肿瘤细胞产生白细胞介素-6增多，白细胞介素-6诱导促血小板生成素、巨核细胞生长因子的产生，刺激多能干细胞，促使巨核细胞集落刺激因子生成，从而形成巨核细胞集落，造成血小板生成增多。血小板增多进一步参与肿瘤的发展、浸润及转移。血小板参与肿瘤侵润及转移的机制可能为［7，8］:(1)PLT 与肿瘤细胞结合形成 PLT 肿瘤细胞聚集体，在这种聚集体中，PLT像包膜一样将肿瘤细胞掩蔽起来，使其能够逃避机体免疫系统的攻击;(2)PLT肿瘤细胞聚集体随血液转移，并在转移部位形成癌栓，分泌各种因子刺激肿瘤细胞分化、增殖、浸润生长;(3)PLT聚集导致内皮细胞收缩，有利于肿瘤向血管外移行;(4)PLT还参与肿瘤周围组织的降解。PLT本身随着临床分期升高，可释放更多的血小板衍生生长因子、转化生长因子-β、血管内皮生长因子，这些因子都是强有力的促有丝分裂剂，促进肿瘤在转移灶部位的克隆和生长。因此，晚期癌症患者PLT增多的伴发率明显高于早期患者。血小板增多与肿瘤进展及预后有着密切的关系，在临床实践中值得重视。本研究中，喉癌复发组与未复发组比较，PLT显著增高，喉癌组与对照组比较时，PLT差异无统计学意义(P＞0.05)，在不同临床分期组和转移未转移组间比较时存在统计学差异，说明在对照组及喉癌组中临床分期较早时，PLT无明显变化，随着喉癌侵润发展及转移，PLT才呈现逐渐增加态势，且PLT增高预示着喉癌术后复发几率升高，预后不良，这与其他恶性肿瘤的发展趋势是相同的。

综上所述，通过分析凝血、纤溶及血小板参数等指标在喉癌患者中的表达，我们发现喉癌患者存在血液高凝状态、继发纤溶亢进以及血小板计数增多，这种改变不仅与喉癌的侵润、转移相关，同时与喉癌复发关系密切，这些指标的检测在临床中简单实用，可以作为检测喉癌病情进展、评估预后的便捷方法。

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R 739.65

A

1002-7386(2015)21-3271-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．21．024

056001 河北省邯郸市中心医院耳鼻咽喉科(赫莉、韩海平、冯志星、要兆旭、连蕾、杨雪);河北省人民医院耳鼻咽喉科(张慧平)

2015-04-27)