（S）-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进

金 灿，臧永军，俞传明

（浙江工业大学药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014）

缬沙坦（valsartan）是第一个不含咪唑环的非肽类血管紧张素P 受体拮抗剂，其拮抗活性强、半衰期长，副作用小，耐受性好，服用方便，为目前抗高血压药方面的首选药物[1-3]。随着越来越多的医学研究的证明，缬沙坦的临床应用已经从高血压的治疗阶段发展到对冠心病、糖尿病、肾病、心力衰竭等全面心血管疾病的干预阶段[4-6]。

（S）-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐是合成缬沙坦的关键中间体，文献[7-8]报道的合成方法主要以L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4'-溴甲基-2-氰基联苯为原料，以有机碱或无机碱为缚酸剂，在有机溶剂中反应得到。其合成过程中存在反应时间长、收率低、杂质多、后处理复杂等问题，因而开发出一种新的合成工艺解决上述问题具有重大意义。

本文采用球磨方法合成（S）-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐，该方法具有反应时间短、条件温和、收率高、操作简便等特点，合成过程中未使用有机溶剂，是一种较好的绿色合成方法[9]。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

B-540 型电热熔点仪（温度未校正）；Varian_400 型核磁共振仪（CDCl3）为溶剂，TMS 为内标；Thermo Finnigan LCQ Advantage 质谱仪；QM-3A 高速摆振球磨机。

2-氰基-4-溴甲基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐为工业品，其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成方法

Scheme 1 化合物的合成路线

实验步骤：向球磨罐中依次加入适量钢珠，硅胶（4.00 g），2-氰基-4-溴甲基联苯2.73 g（10 mmol），L-缬氨酸甲酯盐酸盐1.68 g（10 mmol），无水K2CO32.76 g（20 mmol），密封球磨罐，将球磨罐放入球磨反应器中室温反应20 min。反应过程用TLC 监测。

实验后处理方法：向反应后的球磨罐中加入乙酸乙酯（20 mL），适当搅拌后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤（10 mL×2）洗涤。滤液用蒸馏水（15 mL×2）洗涤。有机层减压浓缩至约剩10 mL，冰浴下向乙酸乙酯层中滴加浓盐酸调节溶液pH 至2～3，维持冰浴搅拌1 h，有大量白色产品析出。过滤烘干得产品2.97 g，收率92% 。

产品数据表征：白色固体，mp：179.2 ℃～181.8℃。1H-NMRδ（ppm）:10.97（s，1H），9.96（s，1H），7.77～7.79（d，J=8 Hz，2H），7.75 J 7.89（m，2H），7.56～7.60（m，4H），4.37（s，2H），3.76（s，3H），3.54（d，1H），2.72（m，1H），1.16（d，J=6.8 Hz，3H），1.13（d，J=7.2 Hz，3H）;ESI-MS：m/z：323.1{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 助磨剂对反应的影响

表1 助磨剂以及用量对反应收率的影响

考察了助磨剂对反应的影响，结果如表1 所示。不加助磨剂时，大量原料不反应，原因是因为产物为油状液体，在无助磨剂条件下与底物粘黏，底物不能充分有效接触。使用硫酸钠和氯化钠为助磨剂时，收率偏低，可能是因为与同质量的硅胶相比，前两者体积较小，接触不充分，底物易发生粘黏。而用氯化钙做助磨剂收率很低，原因可能是氯化钙遇到反应产生的液体易结块，导致后面反应很难进行。硅胶的用量对反应也有影响，当用量少时，底物不能充分接触，收率低；当用量过多时，反应体系中浓度降低，收率也会降低。最后确定硅胶用量为4 g 时最适宜。

2.2 缚酸剂对反应的影响

表2 缚酸剂以及用量对反应收率的影响

考察了缚酸剂对反应的影响，不加缚酸剂时，反应无法进行。使用NaOH 时，碱性太强，导致杂质增加，产率稍低；使用NaHCO3，碱性太弱，产率不高；综合Na2CO3与K2CO3来看，K2CO3效果最好。而当K2CO3用量低于2.0 eq 时，反应不充分，收率较低；当K2CO3用量大于2.0 eq 对反应结果基本没影响。故最后确定使用2.0 eq 的K2CO3做缚酸剂。

2.3 反应时间对反应的影响

表3 反应时间对反应的影响率的影响

考察了反应时间对反应的影响，可以看出，反应时间为20 min 时，收率最高。时间较短，反应不充分，收率低；而当时间超过20 min 时，产率变化不大，甚至降低，可能是因时间过长，产物稳定性差，副产物增加，导致总收率降低。

3 结论

本文实现了对缬沙坦关键中间体（S）-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的一种新的制备方法，该方法反应时间短，条件温和，产物产率高，操作简便，环境友好，是一种较好的绿色合成方法，对工业化生产有较高的参考价值。

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