掌跖脓疱汤治疗掌跖脓疱病的临床疗效和作用机制的初步研究

孙昂远，刘越阳，李铁男，孙晓杰，陈晴燕，王强，梁秀宇

（辽宁省沈阳市第七人民医院，沈阳 110003）

掌跖脓疱病（Pustulosis palmaris et plantaris，PPP）是一种病因不明，以掌跖部红斑基础上周期性发生簇集性无菌性小脓疱，伴角化、脱屑为临床特征，病理变化为中性粒细胞为主的表皮内脓疱的慢性复发性皮肤病。本病易反复，治疗棘手。我们应用我院协定方掌跖脓疱汤治疗本病取得较好疗效。大量研究证实，免疫功能紊乱在掌跖脓疱病的发病机制中起着重要的作用[1]。近来Murakami 等[2]研究报道PPP 患者血清中肿瘤坏死因子（TNF）－α、白细胞介素（IL）－17 和白细胞介素（IL）－22 表达增加。本研究应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测健康对照者，掌跖脓疱汤治疗前后患者循环中TNF-α、IL-17 和IL-22 的含量，探讨掌跖脓疱汤治疗本病可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 中医热毒证证候诊断标准[3]掌跖成批出现大小不等的水疱、脓疱,或者疱破而呈现糜烂,自觉痒痛,步履困难。伴有全身不适,发热口渴。舌质红,苔黄或少,脉数。

1.1.2 选取沈阳市七院皮肤科门诊和病房经临床或病理确诊的掌跖脓疱病，所有患者均符合赵辨主编《中国临床皮肤病学》中本病诊断标准[4]，且符合中医热毒证者30 例。所有入选患者愿意配合治疗。男6 例，女24 例，平均43 岁；病程1 个月～5 年,平均2 年；健康对照者20 例；男2 例，女18 例，平均42 岁；所有患者3 个月内未接受治疗，未使用生物制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、维A 酸类制剂。均无其他系统性疾病，未合并其他自身免疫性疾病。健康对照组20 例均来自我院健康体检者。本研究经医院伦理委员会批准,受检者签署知情同意书。试验组（掌跖脓疱病患者）和健康对照组在性别和年龄构成差异无统计学意义。

1.1.3 试验组应用我院协定方掌跖脓疱汤(金银花、连翘、黄芩、紫花地丁、公英、重楼、生地、丹皮、赤芍、黄芪、甘草)水煎100 mL，2 次/d 口服。4 周后判定疗效。并复查血常规，肝肾功能、血离子（钾、钠、氯、钙）。

1.1.4 主要试剂仪器 人TNF-α、IL-17、IL-22 ELISA 试剂盒购自美国RayBiotech 公司，酶标仪ST-360（上海科华生物工程股份有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 抽取掌跖脓疱病患者治疗前、治疗后，对照者外周静脉血5 mL，室温下充分凝血，分离血清存于-80 ℃冰箱。

1.2.2 按照试剂盒说明书应用ELISA 法（RayBio，ELISA kit，RayBiotech，Inc.Norcross,GA30002 U.S.A）检测患者治疗前、治疗后和对照者血清中TNF-α、IL-17、IL-22。

1.2.3 观察方法 对患者的症状和体征（脓疱、红斑、结痂、皮损面积）按改良的PASI 积分方法（PPPASI）[5-7]对治疗前，治疗的症状和体征进行评分，记录不良反应情况。疗效判定标准：以疗效指数作为判定依据，疗效指数=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。痊愈：皮疹消失，疗效指数≥90%；显效：皮疹明显减轻，疗效指数60%～89%；好转：皮疹减轻，疗效指数30%～59%；有效率=痊愈率+显效率。

1.2.4 统计学方法 实验结果采用SPSS18.0 统计软件作数据处理，治疗前后PPPASI 评分、细胞因子检测结果采用均数±标准差（x±s）表示，治疗前后PPPASI 评分采用配对t 检验比较,细胞因子检测结果应用Mann-Whitney U 检验比较评估各组间的差异，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 掌跖脓疱汤治疗掌跖脓疱病的疗效和安全性掌跖脓疱汤治疗掌跖脓疱病4 周的临床疗效：痊愈9，显效7 例，好转5 例，无效9 例。总有效率为70%，治疗前后患者症状和体征评分差异有统计学意义（t=6.514，P<0.05）。不良反应：肝功轻度异常3例，发生率10%；4 例出现恶心呕吐腹部不适，发生率13.3%；对症治疗好转。

2.2 试验组治疗前后PPPASI 评分及各组血清TNF-α、IL-17 和IL-22 水平比较，见表1。

表1 试验组治疗前后PPPASI 评分及各组血清TNF-α、IL-17 和IL-22 水平比较 （x±s）

PPP 患者治疗前外周血TNF-α、IL-17 和IL-22表达水平显著高于治疗后，差异有统计学意义（U 分别为1.76、2.57、1.69，均P<0.05）；也显著高于对照组，差异有统计学意义（U 分别为2.17、3.84、4.69，均为P<0.05）。

3 讨论

掌跖脓疱病是皮肤科顽症之一，根据其临床特点，大致与中医古文献所载“病疮”相符。《内经》所说:“阴阳不通,两热相搏,热胜则肉腐,肉腐则为脓”。蔡瑞康[3]认为本病中医辨证属脾虚湿蕴,郁久化为热毒。又因脾主四肢,主肌肉,热毒循经外发,故脓疱多见于四末掌跖。湿性缠绵,病情反复,脓疮频作。临证当辨毒热、脾湿孰轻孰重而分为热毒证和湿热证。我院皮肤科创始人陈光发教授拟定治疗本病热毒证方剂掌跖脓疱汤，方药：金银花、连翘、黄芩、紫花地丁、公英、重楼、生地、丹皮、赤芍、黄芪、甘草。方中金银花、连翘两者相须为用，均具有清热解毒作用，既能透热达表，又能清里热而解毒。黄芩清热燥湿，泻火解毒，在治疗热毒疮疡时，与金银花、连翘同用共为君药。紫花地丁为治疔毒要药，通用于痈疮肿毒；蒲公英清热解毒、消散痈肿；重楼清热解毒，消肿止痛，三药合用辅助君药加强治疗热毒内蕴之脓毒肿痛的主证，故为臣药。丹皮、生地、赤芍专于凉血解毒化瘀，为佐助药，可协助君、臣药加强治疗作用，起到既清营卫之毒，又凉血分之热的作用。黄芪可托毒排脓，敛疮生肌。具有甘、温之性的黄芪，能使气血得以生化，并能减缓君药、臣药的寒凉之性。甘草为使药，调和诸药的作用，使其合力祛邪。笔者应用该方治疗30 例热毒证患者取得了满意疗效，4 周的总有效率为70%，不良反应轻微。

Murakami 等[2]研究发现PPP 患者外周血TNF-α、IL-17 和IL-22 表达水平显著高于健康对照者。IL-17 的主要生物学功能是促进炎症反应，在中性粒细胞趋化募集方面具有重要作用。IL-17A 刺激角质形成细胞产生趋化因子、细胞因子和促炎介质，由此把固有免疫和适应性免疫系统有机地联系起来导致慢性炎症[8]。IL-22 主要由Th17 细胞和Th22细胞产生，其能诱导CCL20 产生从而募集表达CCR6 的Th22 细胞、Th17 细胞和树突状细胞，可增强角质形成细胞过度表达中性粒细胞的趋化因子CXCL1、CXCL5 和CXCL8；TNF-α 通过增加IL22R 和STAT3表达从而起协同作用趋化中性粒细胞[9-10]。 IL-22协同IL-17A 和IL-17F 增强角质形成细胞表达抗微生物肽促进上皮细胞表达趋化因子如：IL-8。因此，TNF-α、IL-17、IL-22 和角质形成细胞之间相互作用可能参与中性粒细胞趋化募集和慢性炎症。本研究结果不但与Murakami 等发现一致；而且发现随着掌跖脓疱病患者病情好转，患者外周血TNF-α、IL-17 和IL-22 表达水平降低；因而推测PPP 患者外周血TNF-α、IL-17 和IL-22 可能参与本病发病过程。掌跖脓疱汤治疗本病的作用机制可能与抑制TNF-α、IL-17 和IL-22 表达有关。

致谢 沈阳市第七人民医院免疫室程欣、刘文力、韩莹、杨琳。

[1] Hagforsen E, Hedstrand H，Nyberg F，et al． Novel findings of Langerhans cells and interleukin-17 expression in relation to the acrosyringium and pustule in palmoplantar pustulosis[J]． Br J Dermatol，2010，163：572-579.

[2] Murakami M，Hagforsen E，Morhenn V, et al． Patients with palmoplantar pustulosis have increased IL-17 and IL-22 levels both in the lesion and serum[J].Exp Dermatol,2011,20:836-857.

[3] 史飞，赵庆利，王毅侠，等.蔡瑞康教授治疗考掌跖脓疱病经验[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2004,3（4）:196-197.

[4] 赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2010：858-860.

[5] Brunasso AM, Salvini C, Massone C. Efalizumab for severe palmoplantar psoriasis: an open-label pilot trial in five patients[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23:415-419.

[6] Morales-Múnera C,Vilarrasa E,Puig L.Efficacy of ustekinumab in refractory palmoplantar pustular psoriasis[J]. Br J Dermatol, 2013,168:820-824.

[7] Hayama K, Inadomi T, Fujisawa D, et al. A pilot study of mediumdose cyclosporine for the treatment of palmoplantar pustulosis complicated with pustulotic arthro-osteitis[J].Eur J Dermatol,2010,20:758-762.

[8] Lynde CW,Poulin Y,Vender R,et al.Interleukin 17A:toward a new understanding of psoriasis pathogenesis[J].J Am Acad Dermatol,2014,71:141-150.

[9] Guttman-Yassky E, Nograles KE, Krueger JG. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis--part II: immune cell subsets and therapeutic concepts[J]. J Allergy Clin Immunol,2011，127:1 420-1 432.

[10] Wolk K, Haugen HS, Xu W, et al. IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-gamma are not[J].J Mol Med(Berl),2009,87:523-536.