终末期肾病患者金刚烷胺引起的药物性脑病血液净化治疗的效果

李亚光, 陈　贺, 穆永芳, 郭琼杰, 李慧妍, 王丽辉, 李　洋

(河北省秦皇岛市第一医院, 河北 秦皇岛, 066000)

终末期肾病患者金刚烷胺引起的药物性脑病血液净化治疗的效果

李亚光, 陈贺, 穆永芳, 郭琼杰, 李慧妍, 王丽辉, 李洋

(河北省秦皇岛市第一医院, 河北 秦皇岛, 066000)

摘要:目的探讨终末期肾病患者伴金刚烷胺药物性脑病患者应用血液透析(HD)、血液透析滤过(HDF)、血液透析灌流治疗的临床效果。方法选取接受透析治疗的终末期肾病患者103例,均伴金刚烷胺药物性脑病,将其随机分成A组、B组、C组及对照组，分别行HD、HDF、HP+HD透析治疗及停药干预。采用LC-MS法测定血液透析前后的血浆金刚烷胺水平，并观察精神神经系统症状治疗效果。结果透析及干预后，4组患者金刚烷胺水平均明显下降，且B组、C组临床治疗效果均明显优于A组(P<0.05), C组明显优于B组(P<0.05)。结论HDF、HP+HD透析治疗能明显降低终末期肾病患者血浆中金刚烷胺水平，有利于患者药物性脑病精神症状的改善。

关键词:终末期肾病; 金刚烷胺; 药物性脑病; 血液净化

Efficacy of blood purification therapy in treatment

随着慢性肾脏病的患病率逐年增加，进入终末期肾病的患者也逐渐增多，慢性肾衰竭的患者因尿毒症毒素、营养不良、维生素D缺乏等原因，淋巴细胞和粒细胞功能受到多方面的损害，抵抗力低，属于易感人群，容易罹患病毒感染、结核、肿瘤等疾病，上呼吸道感染在普通人群中发病本来就很普遍，终末期肾病患极易出现上呼吸道感染等症状，降低其生活质量，影响基础疾病的治疗[1]。除了正确接种流感疫苗以外，在发病期间应用金刚烷胺等药物治疗感冒更有必要，但是终末期肾病患者对药物的清除能力下降，导致药物的半衰期延长，调整治疗剂量后也可引起药物性脑病，透析协助清除患者体内金刚烷胺[2-4]。终末期肾病患者的常采用的透析治疗可选择血液透析、血液透析滤过、血液灌流。血液透析、血液透析滤过、血液灌流是肾脏替代的有效方法，对终末期肾病患者金刚烷胺相关药物性脑病的救治带来光明的前景。本文应用血液透析(HD)、血液透析滤过(HDF)、血液灌流(HP)三种血液净化方式对金刚烷胺药物性脑病患者进行救治，比较三种不同血液净化方式治疗此类脑病患者疗效的优缺点，现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2007年1月—2013年7月在秦皇岛地区接受透析治疗的终末期肾病患者103例,上述患者均长期规律血液透析，每周2～3次，每月血液透析滤过1次，因合并上呼吸道感染症状而自行购买并口服含有金刚烷胺成分药物治疗，口服剂量1～2粒/次, 2～3次/d，最早3 d, 多数5～14 d，逐渐出现幻觉；精神错乱，特别是老年患者，可能由于抗胆碱作用所致；情绪或其他精神改变，注意力不能集中，头晕或头晕目眩，易激动，睡眠障碍或噩梦、头痛等精神和神经系统症状，行颅脑CT检查无器质性病变且体格检查无神经系统定位体征，已排除早期即存在精神病史或其他干扰研究疾病和应用抗生素导致脑病的患者。103例患者中，男62例，女41例；年龄30～80岁,平均(53.8±6.4)岁。将上述患者随机分成A组(25例)、B组(26例)、C组(27例)及对照组(25例)，4组患者在年龄、性别、临床表现等一般资料对比上均无显著差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2　透析方法

A组应用Fresenius 4008 B型透析机、Nipro NCU-12血液透析机、贝朗Dialog+血液透析机行低通量血液透析治疗, 5次/2周, 4 h/次，血流速及透析液流速分别为220～250 mL/min和500 mL/min, 单次脱水量≤5%干体质量; B组行HDF透析治疗，应用贝朗Dialog+血液透析滤过机，透析器选用贝朗Hiflo18, 采取前稀释法，维持置换液总量在25～30 L, 采取后稀释法，每次透析治疗4 h; C组行HP+HD治疗，应用深圳健帆HA230树脂血液灌流器串联透析器治疗，每次治疗2 h, 灌流时血流速180～220 mL/min, 2 h后改为HD治疗，使用的透析机及其他条件均与组相同。3组患者在行上述透析治疗时，血管通路选择动静脉内瘘和颈内静脉半永久置管，血流量维持在180～240 mL/min, 并给予碳酸氢盐透析液AB型、低分子肝素注射液抗凝等处理，对照组行停药对照，暂不给予透析治疗[5-6]。4组观察的时间3 d, 透析间隔1 d, 测定最后一次透析后的血液浓度。

表1　4组患者一般资料比较

1.3　观察指标

首先，通过常规血检及相关仪器检查确定筛除脑部器质性病变及低血糖昏迷、高渗性昏迷、电解质紊乱人群、应用抗生素后导致脑病的人群；随后，行LC-MS法，测定患者透析前后血液金刚烷胺水平，并对脑病的治疗效果进行统计，应用SF-36简表对患者透析前后生活质量进行评分，评分总分100分，评分越高，表示患者生活质量越好。

1.4　疗效判断标准

治愈：治疗后，患者头晕、头痛、记忆力减退等神经系统症状完全消失，且随访6月内，无复发迹象；显效：治疗后，头晕等神经系统症状消失或明显改善，随访期内，偶有复发，但不影响生活；有效：治疗后，神经系统症状好转，随访期内，有明显复发迹象，对生活造成轻微影响；无效：治疗前后，神经系统症状无变化或加重。

1.5　统计学方法

采取统计学软件SPSS 19.0对上述数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，t检验；计数资料以(%)表示, χ2检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

透析治疗前，4组患者血Rt、BUN、Cr、eGFR、K+、Na+、CO2-CP检测结果见表2。透析前, 4组患者金刚烷胺水平无显著差异；透析后, 4组患者血浆金刚烷胺水平有所下降，B组、C组干预前后及干预后与A组、对照组对比均有显著差异(P<0.05), 见表3。

另外，对脑病容易出现的人群做断层分析，结果显示，出现脑病的患者其金刚烷胺水平为(1.81±0.21) μg/mL, 其中对照组有7例停药3 d后症状好转，究其原因为此类人群均尿量正常，服药时间短，服用剂量小，有18例分别行HDF或HP症状缓解, A组人群中有12人症状逐渐缓解，13例分别行HDF或HP+HP治疗。见表4。

表2　2组患者常规血检结果

表3　4组患者透析干预前后金刚烷胺水平变化比较

与同组透析前对比，*P<0.05; 与同期A组和对照组比较, #P<0.05; 与同期C组对比，△P<0.05。

表4　透析干预后3组患者药物性脑病治疗效果对比

与A组对比，*P<0.05。

透析治疗前，4组患者生活质量评对比差异无统计学意义，透析后3组患者生活质量改善程度对比，A组患者与对照组相比无显著差异，B组、C组优于对照组(P<0.05), 见表5。

3讨论

终末期肾病患者炎症细胞因子的升高与多种因素有关，如尿毒症肾功能下降对炎症细胞因子的清除能力下降，心力衰竭、容量负荷过重，氧化应激，终末期糖基化产物过多，铁负荷过重等。通过降低食欲、加速分解代谢、增加机体瘦素水平、减少蛋白合成及等引起营养不良终末期患者机体免疫力低下；进入透析的终末期肾病患者微炎症状态时，致炎因子通过持续低水平激活免疫系统，诱导炎性细胞合成和释放促炎因子，如IL-6、TNF-α、IL-1 B等，激活补体导致细胞裂解，与淋巴细胞、单核细胞受体结合，使淋巴细胞活化，分泌淋巴因子，参与体内各种炎性反应。上呼吸道感染作为一种常见病，同样在透析人群中更容易发作，很容易快速进展至肺部炎症，肺部感染是慢性肾功能衰竭死亡的主要原因之一。

表5　透析前后2组生活质量改善情况对比

与对照组比较，*P<0.05。

长期透析的患者容易并发药物性脑病原因在于: ① 肾小球滤过率下降，容易降低药物在体内的排泄，促使药物蓄积在体内; ② 终末期肾病患者的血浆蛋白水平均偏低，游离的药物浓度增高; ③ 尿毒症患者细胞膜通透性增加和血脑屏障受损，再加上因蓄积导致的药物浓度增高，更容易引起中枢神经系统弥漫性功能障碍，出现多种多样的神经精神系统症状; ④ 抗病毒药物潜在的神经毒性也是发生药物性脑病的原因之一。

金刚烷胺作为临床上治疗上呼吸道感染病症的有效药物成分，多用于终末期肾病合并呼吸道感染患者，具有显著效果，但其半衰期长，加之终末期肾病患者肾脏功能下降，因此容易在人体内聚集，最终引发精神类脑病[7-11]。究其原因，金刚烷胺作用于病毒穿入细胞后期的早期脱壳阶段，口服后在胃肠道迅速而完全地被吸收。吸收后可分布于唾液、鼻腔分泌液中。组织中(尤其是肺内)的含量高于血清的含量。在体内分布以唾液、肺、肝、肾最高，易透过生物膜，可透过血-脑脊液屏障，脑脊液的药物浓度为血浆浓度的60%。成人口服2.5 mg/kg达峰时间为2～4 h，峰值血药浓度约为0.3 μg/mL，每天服药者在2～3 d内可达稳态浓度，其稳态血药浓度为0.2～0.9 μg/mL。在体内降解代谢的量极少，主要由肾脏排泄, 90%以上以原形经肾小球滤过随尿排出，部分可被动再吸收。血T1/2为11～15 h, 因高龄人群血浆蛋白含量通常较其他人群明显降低，血浆中游离的药物浓度相对较高，所以老年人中可延长至24～29 h, 血液透析患者中T1/2为24 h, 严重肾功能损害者其半衰期可延长至7～10 d, 此类人群血药浓度不得超过1.5～2.0 μg/mL。金刚烷胺可预防流感降低发病率50%以上并减轻患者症状，作为早期治疗能缩短病程，减轻症状的诸多感冒药物的主要成分，血清蛋白结合率约67%, 给药后约90%以上的药物经肾小球滤过和肾小管分泌排出，血液透析仅能清除微量(约4%)。主要副作用为失眠、头痛、幻觉、言语不清、精神不安、运动失调、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、口干、皮疹等，抗胆碱作用可致幻觉、精神错乱，老年人更易发生。若发生药物性脑病，及时停用相关药物，加强透析，加快药物清除，使用镇静、抗精神病药物可减轻精神症状。

终末期肾病维持透析的患者大多数存在高血压、贫血、代谢性酸中毒、电解质紊乱等情况，加上长期高毒素对神经系统的刺激，本身就容易出现精神症状，因此在患者用药后出现精神症状和神经系统体征等情况时，不太容易准确判断。作者针对于出现脑病的患者均为长期规律充分透析，发生脑病的前期都有明确的金刚烷胺类药物的用药史，进行筛选是作者对患者进行了常规实验室检查及相关影像学检查，结果显示均较未出现脑病患者存在明显差异，明确诊断金刚烷胺相关的药物性脑病。HD、HDF、HP血液透析治疗作为维持终末期肾病患者生命及延长存活时间的主要方法，同时也能清除患者血液中有毒物质[12-18]。

本文针对于三类血液透析方案对金刚烷胺的清除效果进行了详细的对比研究，结果显示，HD仅能够清除约4%的金刚烷胺含量，效果较差，且对于脑病的治疗效果也不佳，治疗总有效率仅为48.0%；而HDF、HP+HD两组的金刚烷胺清除率相较HD能够更有效地清除金刚烷胺，能够保证患者体内金刚烷胺水平不超过机体抵抗性。

终末期肾病长期透析的患者出现药物性脑病是血液透析治疗中值得作为教训的问题，一方面很多患者及家属甚至非肾脏内科专业的医生对终末期肾病患者的药物应用原则需要有更深层次的了解，只靠书面学习和敷衍的指导是远远不够的，要想避免需要我们平时将临床工作做精做细，严格按照药物说明书用药，发生药物性脑病时及时停药，加强透析治疗是必要的；另一方面，抗生素和抗病毒药物作为处方药物在中国医药市场上售卖还很不规范，很多药物在药店的随意买卖也是造成药物性脑病发生的原因之一。

总之，本研究发现，对A组、B组及C组患者分别采取三种不同的透析方式进行治疗，并以未透析停药干预患者为对照，发现三种透析方式中以HP+HD透析治疗效果最为显著，能明显降低患者血浆中金刚烷胺的水平，改善患者药物性脑病症状。因此，若终末期肾病的患者发生金刚烷胺引起药物性脑病，应第一时间停用药物，可以首选采取HDF、HP血液透析治疗，尤其是HP治疗，能有效降低患者血浆中金刚烷胺水平，加快药物清除，值得临床推广。

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of end-stage renal disease patients with

encephalopathy caused by amantadine

LI Yaguang, CHEN He, MU Yongfang, GUO Qiongjie,

LI Huiyan, WANG Lihui, LI Yang

(TheFirstHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao,Hebei,066000)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical effect of hemodialysis (HD), continuous veno-venous hemodiafiltration (HDF) and blood perfusion dialysis treatment on treatment of end-stage renal disease patients with encephalopathy caused by amantadine. MethodsA total of 103 end-stage renal disease patients with dialysis treatment were selected and all of them had encephalopathy caused by amantadine. All patients were randomly divided into group A, group B, group C and control group, and the four groups were treated with HD, HDF, HP + HD dialysis treatment and drug withdrawal intervention respectively. The plasma levels of amantadine were measured by LC - MS method before and after hemodialysis, and the effect of mental nervous system symptoms was observed. ResultsAfter the intervention, the plasma levels of amantadine decreased in four groups, and the clinical effects of group B and group C were significantly better than the group A (P<0.05) and meanwhile the clinical effect of group C was significantly better than the group B (P<0.05). ConclusionHDF, HP + HD dialysis treatment can obviously reduce the plasma level of amantadine in end-stage renal disease patients with encephalopathy, and it is benefit for the improvement of the mental symptoms in patients.

KEYWORDS:end-stage renal disease; amantadine; drug encephalopathy; blood purification

收稿日期:2015-03-20

中图分类号:R 692

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)15-018-05

DOI:10.7619/jcmp.201515006