基于Markov模型的中国阿尔茨海默病患病趋势预测*

山西医科大学卫生统计教研室（030001） 孙倩倩 王晓成 孔盼盼 余红梅

基于Markov模型的中国阿尔茨海默病患病趋势预测*

山西医科大学卫生统计教研室（030001） 孙倩倩 王晓成 孔盼盼 余红梅△

目的估计2010年中国阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的患病情况，预测之后20年中国AD患病数的发展趋势，并评价不同干预方案对AD患病数的影响。方法基础模型是一个离散时间多状态Markov模型。人口估计等从国家统计局获得。预测方案包括方案D（人口方案）、方案P（从2015年开始发病率减少25%）、方案T（从2015年开始疾病进程减少25%）、方案C（两种干预的综合，即从2015年开始发病率和疾病进程都减少25%）。结果模型估计2010年大约有662万人患有AD，男性患者292万（44.1%），女性患者370万（55.9%）；疾病的早期阶段373万（56.3%），晚期阶段289万（43.7%）；患病率会随着年龄的增长而增长。预测2030年的AD患病数：方案D可能增长为原来的2.42倍，方案P增长为1.85倍，方案T增长为2.54倍，方案C增长为1.94倍。结论2030年我国将有1603万人患AD，开展积极的预防控制措施将有效降低AD患病数。

阿尔茨海默病 患病数 预测 Markov模型

随着老龄化社会的到来，大量的医疗资源被需要照顾的阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）患者所利用。有效的干预措施可减少AD发病率和患病率，改善患者及其照顾者的生活质量，减少专业保健和家庭保健等资源的利用。Brookmeyer等人通过一种定量的方法建立了一个发病率患病率模型来估计和预测AD的患病率［1］。研究基于一个数学模型，结合世界人口来预测AD的全球疾病负担。该模型考虑了疾病的严重程度，用来预测AD的全球流行及评估干预措施的影响。本研究利用Brookmeyer方法，估计中国2010年AD的患病情况，并加入（或不加入）有效的干预来预测2015、2020、2025、2030年AD的患病情况。

资料与方法

1.资料来源和分析软件

选择按年龄和性别、迁移模式、15～49岁的生育模式等各方面数据较全的2000年人口普查数据，由国家统计局获得，并获得2000-2030年的预期寿命、迁移水平、生育水平以及出生性别比。通过软件PADISINT得到中国未来分年龄分性别人口预测数，通过iFBAD网络程序对中国AD患病数进行预测。

2.研究方法

（1）模型介绍［2］

基础模型是一个多状态时间离散Markov模型。该模型如图1所示：个体可以从健康状态进展到疾病早期阶段，然后到疾病晚期阶段。个体在每一个阶段都有一定的死亡危险。AD早期阶段的定义是依据现有的临床痴呆诊断（记忆丧失，判断力受损，日常行为能力下降如购物、家庭预算等），患者在家里有独立生活的能力，不需要照顾等帮助。AD晚期阶段的定义是需要24小时的监护或起居照顾（如进食、穿衣、上厕所），意味着需要居家照顾（或有这种需求）。

图1中显示了状态间的转移概率。γt，y和γy分别为年龄t岁的健康人在y年进展到疾病早期阶段和从早期阶段发展到晚期阶段的转移概率。y年t岁健康状态、AD早期阶段、AD晚期阶段的死亡率分别为d0，t，y、d1，t，y和d2，t，y。

图1 阿尔茨海默病进展的多状态模型［3］

一旦AD病人进入晚期，该病的效应即是通过一个附加常数k来增加其背景死亡率，而早期病人只受到背景死亡率的影响，即：

同时，通过乘法模型对Y年开始的延缓疾病发生的干预措施进行效果评价：如果y＜Y，则γt，y＝γt；如果y≥Y，则γt，y＝θγt。其中θ为延缓疾病发生干预效果的相对危险度，γt是缺乏任何干预措施的情况下AD年龄别发病率。同理，通过乘法模型对Y年开始的延缓疾病发展的干预措施进行效果评价：如果y＜Y，则γy＝γ；如果y≥Y，则γy＝φγ。这里φ是延缓疾病发展干预效果的相对危险度，γ是缺乏任何干预的情况下疾病从早期到晚期的进展率。

（2）Pj，t，y概率表述

出生于y-t年在y年t岁处于健康状态的概率是：

出生于y-t年在y年t岁处于AD早期阶段的概率是：

出生于y-t年在y年t岁处于AD晚期阶段的概率是：

P1，t，y和P2，t，y的表达基于以下考虑：疾病早期发生在t岁，个体在先前的i岁已经发病；当个体t岁时处于晚期阶段，则疾病早期阶段在i岁之前（i介于1和t之间），然后在年龄L岁发展到晚期阶段（其中L介于i和t之间）。

（3）估计和预测患病率

在y年t岁处于AD早期阶段的年龄别患病率是：

在y年t岁处于AD晚期阶段的年龄别患病率是：

AD年龄别患病率可以通过公式（6）和公式（7）得到：

年龄别患病率结合人口预测可以获得目前和未来AD病例数。Nt，y为在y年t岁预测的人口数，因此在y年t岁AD患病数即Nt，y*Rt，y。同理，AD早期和晚期患病数也可以通过Nt，y分别乘以公式（6）和公式（7）得到。

3.预测

通过iFBAD网络程序对中国AD患病数进行预测。

（1）输入变量

①预测人口数：通过软件PADIS-INT估计中国2000-2030年分年龄分性别人口预测数。

②背景死亡率：通过获得的2000-2030年分年龄分性别人口数来计算出当年分年龄分性别的背景死亡率。

公式（9）意味着：60岁以后，AD的发病率大约每6年增加一倍。在这里，假设模型发病率不随着年份而改变［4-6］。

④疾病进程：老年痴呆联合会建议利用临床痴呆评定量表［7］，从轻度到重度疾病平均时间是6年。Jorm和Jolley［5］进行的meta分析结果也表明，从疾病早期到晚期阶段平均持续时间为6年。

⑤死亡风险：假设一旦AD进展到晚期阶段，使得背景死亡风险每年增加11%［8-10］。Brookmeyer等建议使用多阶段疾病模型作为超额死亡率风险附加模型［1，3］。

⑥干预方案：人口方案（方案D）假定AD病例增长仅由于人口的趋势（即增加人口数量和老龄化）。第一个干预方案（方案P）假定有效的预防策略（导致心血管疾病的危险减少等）从2012年引入，并在2015年见效。因此，2015年开始疾病的发病率相对危险会下降25%，相当于平均延迟发病2年。第二个干预方案（方案T）模拟治疗AD早期阶段的药品从2012年使用并在2015年起效。因此，病情从早期到晚期进展的相对危险会下降25%，相当于从疾病早期发展到晚期平均延迟2年。第三个干预方案（方案C）结合上述两项干预作为综合干预，这相当于平均延迟发病2年并且平均延缓疾病进展2年。

（2）输出变量

基于网络应用程序输出包括年龄、性别、阶段、年份的AD患病率以及患病数。

结 果

1.2010年AD分性别分年龄患病估计

发病率、患病率（表1）男女各阶段均相似，均随着年龄的增长而增长，整体来说女性比男性患病率随年龄增长稍快。

表1 2010年AD分性别年龄别发病率（%）、患病率（%）

2.2010-2030年AD患病数估计

“你发现得好晚，我还以为你早就明白这一点呢。”威尔向她眨了眨眼，“现在我知道为什么你没选博学派了，原来你智商有点低，对不对？”

2010年没有加入任何干预，四种方案估计结果一致（表2）：2010年大约有662万人患有AD，男性患者292万（44.1%），女性患者370万（55.9%）；疾病的早期阶段373万（56.3%），晚期阶段289万（43.7%）。

以加入干预后2030年患病数为例（表2；图2～4），方案D显示：由于人口因素，AD的患病数可能增加为原来的2.42倍，男性患者与女性患者比值约44.2∶55.8，男性和女性患者早期与晚期的比例稳定（55.9∶44.1）。方案P显示2030年患病数仅增加为1.85倍，男性患者与女性患者比值约44.2∶55.8，男性和女性患者早期与晚期的比例稳定（56.0∶44.0），阶段比例相对方案D没有变化。方案T患病数增长为2.54倍，略高于方案D，男性患者与女性患者比值约44.2∶55.8，但阶段分布由男性和女性患者早期：晚期的56∶44上升到约64.1∶35.9。和方案D相比，在2030年早期患病数增加约20.55%，而晚期的患病数减少约14.73%。方案C很好地表示了以上两个干预措施，总体患病数增长为1.94倍，阶段比例发生转变，约为64.2∶35.8，男性患者与女性患者比值没有改变，约44.2∶55.8。和方案D相比，在2030年早期患病数减少约7.63%，而晚期的患病数减少约34.92%。

表2 2010-2030年不同方案AD患病数估计（万）

表3显示：2010-2030年间，方案D预测AD的增长率为男性每年4.54%和女性每年4.50%，完全是由于人口数量增加和人口老龄化导致，疾病的早期和晚期阶段也是类似的增长速度。方案P的增长速率均减少约1／3。相比之下，方案T在早期和晚期增长率有相反的结果，早期的增长率提高而晚期增长速度相对减少，整体增长率略有增高，达到4.79%（男）、4.76%（女）。最后，方案C使得早期增长率分别为男性4.05%和女性4.06%，而晚期的增长率低于其他任何方案，合并增长率略高于方案P，分别为3.39%（男）和3.38%（女）。

图2 2010-2030年不同方案AD累计患病数比较

图3 2010-2030年不同方案AD早期患病数比较

图4 2010-2030年不同方案AD晚期患病数比较

表3 2010-2030年不同方案AD患病数年增长率（%）

讨 论

本研究表明：2010年全国有662万人患阿尔茨海默病，预计到2030年将增加至1603万人。随着人口增长和年龄结构老化，未来20年AD负担将增加到2.42倍。肖淑杰主要基于社区AD发病率的研究，预测到2025年我国AD患者可能增至1009万［11］，而本研究基于一个系统评价获得AD发病率，因此本研究估计的全国AD患病数比肖淑杰的结果要高。本研究预测结果与其他研究的估计相接近［1，12］。

本研究对干预效果进行了评价，干预方案D，P， T，C是根据网络程序指导和相关文献模拟的四种不同干预，目的是为AD有效干预提供理论依据。结果显示：施加预防措施可减少40%的AD自然增长量；治疗措施如果单独执行会增加AD的患病数（通过增加AD存活时间而没有降低发病率），同时改变了疾病严重性分布，从而减少了晚期疾病的比例；预防和治疗综合干预措施不仅改变了疾病谱分布，同时也减少了早晚期疾病的例数。斯隆等［13］在研究中评价了美国治疗进展的影响，发现那些只能延缓疾病的治疗将导致晚期疾病的减少，这和本研究结果一致，但是他们还没有发现AD的整体患病增长率提高。同时，治疗延缓疾病的进展将导致疾病总患病数增加，但相对而言，晚期病例会减少。Tobias等［2］评价了新西兰干预的影响，Brookmeyer等［1］评价了全球干预的影响，这些结果与本研究一致。

但是，结果中也有一些不确定的因素。主要不确定的是AD年龄别发病率。Brookmeyer等发现AD发病率的倍增时间没有显著的地域差异［1］。但是，从绝对公式推导中国发病率可能是不准确的。本研究模型显示期望的比例发病率随着年龄的增加与其他地域一致，鉴于有关发病率的不确定性，基于模型假设对结果的灵敏度进行了评价。如果90岁以后发病率保持不变，而不是以指数继续上升，那么观察到2010年我国AD患病率估计会下降0.045%，这对总体患病数影响不大。Brookmeyer［1］发现，估计世界各地的患病数对老年发病率曲线并不特别敏感，因为老年人群只占总人群的一部分。其次，还得考虑AD模型死亡率的敏感性。最初模型假设超额死亡率只有发生在AD晚期，如果超额死亡风险也发生在疾病的早期，通过将晚期疾病超额死亡风险的一半分到早期，结果显示全国患病数较2010年下降约14.7%，而晚期阶段所占比重会略有增加，从43.7%变为45.4%。敏感性分析证实，依据患病率模型的输出对这个变量不敏感。对疾病进展率（γ）也应进行敏感性分析，如果实际的早期病程比假设的6年长的话，那么晚期患病病例所占比重应小于估计值，同时患病数会随着病程增加而增加。最后一个不确定的因素是人口预测。基于对未来趋势的不同生育、迁移和死亡率假设可以产生不同的结果。三个变量都基于中位数假设，并以2000-2010年数据证明是准确的，因此用于本研究进行短期预测是可行的，是否适合中国人群有待进一步验证。

1.Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler-Graham K，et al.Forecasting the global burden of Alzheimer′s disease.Alzheimer′s＆Dementia，2007，3（3）：186-191.

2.Tobias M，Yeh LC，Johnson E.Burden of Alzheimer′s disease：population-based estimates and projections for New Zealand，2006-2031.Australian and New Zealand Journal of Psychiatry，2008，42（9）：828-836.

3.Johnson E，Brookmeyer R，Ziegler-Graham K.Modeling the effect of Alzheimer′s disease onmortality.The International Journal of Biostatistics，2007，3（1）：1-19.

4.Ziegler-Graham K，Brookmeyer R，Johnson E，et al.Worldwide variation in the doubling time of Alzheimer′s disease incidence rates.Alzheimer′s＆Dementia，2008，4（5）：316-323.

5.Jorm AF，Jolley D.The incidence of dementia：ameta-analysis.Neurology，1998，51（3）：728-733.

6.Miech RA，Breitner JC，Zandi PP，etal.Incidence of AD may decline in the early 90s for men，later for women：the Cache County study.Neurology，2002，58（2）：209-218.

7.Neumann PJ，Araki SS，Arcelus A，et al.Measuring Alzheimer′s disease progression with transition probabilities：estimates from CERAD.Neurology，2001，57（6）：957-964.

8.Guehne U，Riedel-Heller S，Angermeyer MC.Mortality in dementia. Neuroepidemiology，2005，25（3）：153-162.

9.Larson EB，Shadlen MF，Wang L，et al.Survival after initial diagnosis of Alzheimer disease.Annals of Internal Medicine，2004，140（7）：501-509.

10.Brookmeyer R，Corrada MM，Curriero F，et al.Survival following a diagnosis of Alzheimer disease.Archives of Neurology，2002，59（11）：1764-1767.

11.肖淑杰.老年痴呆的临床及康复现状.中国康复研究中心学刊，1992，1（3）：27.

12.Knapp M，Price M，Dementia UK.The full report.London：Alzheimer′s Society，2007.

13.Sloane PD，Zimmerman S，Suchindran C，etal.The public health impact of Alzheimer′s disease，2000-2050：potential implication of treatment advances.Annual Review of Public Health，2002，23：213-231.

（责任编辑：邓 妍）

Trend Prediction of Prevalence of Alzheimer′s Disease in China Based on Markov Model

Sun Qianqian，Wang Xiaocheng，Kong Panpan，et al（Department of Health Statistics，Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

ObjectiveTo estimate prevalence of Alzheimer′s disease（AD）in China in 2010 and 20 years later，and to evaluate the impact of different intervention programs for prevalence of AD.MethodsThe basic model is a multi-state time-discrete Markov model.Population estimate was obtained from the National Bureau of Statistics of the People′s Republic of China.Prediction scenarios include scenario D（The demographic scenario），scenario P（the relative risk of disease incidence falls by one-quarter starting in 2015），scenario T（the relative risk of disease progression falls by one-quarter starting in 2015），scenario C（integrated scenario P and scenario T，namely from 2015 incidence and disease processes are all reduced by one-quarter）.Results6.62 million people will suffer from AD in 2010，2.92 million male patients（44.1%），3.70million（55.9%）female patients；the early stage of the disease 3.73 million（56.3%），late stage of the disease 2.89 million（43.7%）；prevalence will increase with age.The number of AD prevalence in 2030 may increase to 2.42 times due to demographic factors，only 1.85 times under scenario P，2.54 times under scenario T and 1.94 times under scenario C.ConclusionThere will be 16.03 million people with AD in 2030 in China.Prevention and control measures will effectively reduce the AD prevalence.

Alzheimer′s disease；Prevalence；Prediction；Markov model

国家自然科学基金（81373106）

△通信作者：余红梅，E-mail：yu_hongmei＠hotmail.com