瑞格列奈联合二甲双胍对比单用瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析Δ

卫晋菲，周 亮，王心慧，张 鑫，王明媚（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

2型糖尿病（T2DM）主要是由于胰岛β细胞缺陷和胰岛素依赖性组织对胰岛素生物学效应减弱（胰岛素抵抗）而导致的代谢异常性疾病。瑞格列奈是一种新型的非磺脲类胰岛素促泌剂，刺激胰岛素释放快速而短暂，并能减轻胰岛负荷，延缓β细胞功能的衰竭。二甲双胍主要通过改善胰岛素抵抗来发挥降糖作用。近年来，虽然瑞格列奈与二甲双胍联用的研究越来越多，且均显示出较好的治疗效果，但各个研究较为分散，缺少循征医学证据，参考价值有限。因此，本研究收集国内外瑞格列奈联合二甲双胍对比瑞格列奈单药治疗T2DM的随机对照试验（RCT），对其有效性和安全性进行Meta分析，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT，无论是否采用盲法；语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 纳入2型糖尿病患者，诊断均符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病学会（ADA）的标准；年龄、性别不限。排除有严重肝肾功能异常患者、严重心脑血管并发症患者以及妊娠、哺乳期妇女等影响结局指标的患者。

1.1.3 干预措施 试验组患者口服瑞格列奈+二甲双胍；对照组患者仅口服瑞格列奈。

1.1.4 结局指标 疗效指标包括：①糖化血红蛋白（HbAlc），②空腹血糖（FPG），③餐后2 h血糖（2 h PG）；安全性指标包括：④低血糖反应发生率，⑤胃肠道反应发生率。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed（1966.10－ 2013.10）、Medline（1966.10－2013.10）、EMBase（1974.10－2013.10）、中文科技期刊数据库（VIP，1989.10－2013.10）、中国期刊全文数据库（CNKI，1994.10－2013.10）、Cochrane图书馆（2013年第3期）、万方数据库（1988.10－2013.10）。中文检索词包括“瑞格列奈”“诺和龙”“二甲双胍”“格华止”“2型糖尿病”“随机”“对照”等；英文检索词包括“Repaglinide”“Metformin”“Prandin”“Type 2 diabtes”“Randomized controlled trial”等。

1.3 质量评价与数据提取

通过阅读文献题目和摘要对文献进行初筛，排除不符合纳入标准的文献；阅读全文，对可能纳入的文献进行复筛；制作Excel表格，对符合纳入标准的文献进行相关结局指标的提取。按照Cochrane系统评价员手册5.1.0中RCT质量评价的方法，对纳入的文献进行方法学质量评价，包括随机方法、分配隐藏情况、患者和医师实施盲法的情况、结果评价的情况、结局数据的完整情况、选择性报道、其他偏倚来源等。对纳入文献作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相关信息或偏倚情况不确定的判断。由两位评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧，由第三方协助解决，直到意见统一。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.2统计软件对纳入文献的数据进行统计学分析。连续性资料采用均数差（MD），二分类变量采用比值比（OR），区间估计用95%CI表示。各研究结果间的异质性采用χ2检验，检验标准设定为α＝0.1。当P≥0.1，I2＜50%时，表明各研究结果间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1，I2≥50%时，表明各研究结果间存在统计学异质性，则根据异质性来源进行亚组分析或采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略检索出1 390篇文献，去重后获得874篇，初筛后获得471篇，通过全文复筛排除不符合纳入标准的文献后获得10篇，最终纳入7项研究[1-7]。其中，英文3项[1-3]，中文4项[4-7]。

2.2 纳入研究的基本信息和质量评价结果

根据纳入标准，最终筛选出7项研究，基本信息详见表1。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0的质量评价标准，对纳入的研究进行方法学质量评价。纳入的7项研究均提及“随机”，1项研究采用密封随机编码[3]，1项研究采用入院时间随机[6]，其余5项研究的随机方法均不清楚[1-2，4-5，7]。3项研究为多中心的研究[1-3]，3项研究对患者和医师实施双盲法[1-3]，2项研究提及分配隐藏方案[1，3]，7项研究结局数据均完整报道[1-7]。7项研究中，试验组和对照组患者在年龄、性别等方面不存在显著性差异，因此基线具有可比性，结果见表2。

表1 纳入研究的基本信息Tab 1 General information of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HbA1c 6项研究报道了HbA1c，合计患者770例，其中试验组382例，对照组388例[1-3，5-7]。各研究结果间有统计学异质性（P＝0.01，I2＝32%），按不同人种进行亚组分析，Meta分析结果见图1。由图1可见，无论是白种人还是黄种人，试验组在降低HbA1c水平方面显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－0.94，95%CI（－1.05，－0.83），P＜0.000]。

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab 2 Methodological quality evaluation of included studies

图1 两组患者HbA1c的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.2 FPG 7项研究报道了FPG，合计824例患者，其中试验组408例，对照组416例[1-7]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.21，I2＝29%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果见图2。由图2可见，试验组在降低FPG水平方面显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－1.59，95%CI（－1.77，－1.41），P＜0.000]。

图2 两组患者FPG的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

2.3.3 2 h PG 4项研究报道了2 h PG，合计586例患者，其中试验组290例，对照组296例[3-5，7]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.18，I2＝39%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果见图3。由图3可见，试验组在降低2 h PG水平方面显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－0.93，95%CI（－1.48，－0.38），P＜0.000]。

图3 两组患者2 h PG的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PG in 2 groups

2.3.4 低血糖反应发生率 3项研究报道了低血糖反应发生率，合计178例患者，其中试验组88例，对照组90例[1，2，5]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.36，I2＝3%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果见图4。由图4可见，试验组患者低血糖反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[OR＝2.40，95%CI（0.89，6.48），P＝0.08]。

图4 两组患者低血糖反应发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.3.5 胃肠道反应发生率 3项研究报道了胃肠道反应发生率，合计527例患者，其中试验组261例，对照组266例[1，3，5]。各研究结果间无统计学异质性（P＝0.13，I2＝50%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果见图5。由图5可见，试验组患者胃肠道反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[OR＝0.77，95%CI（0.40，1.50），P＝0.44]。

图5 两组患者胃肠道反应发生率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal discomfort in 2 groups

2.4 敏感性分析

本研究采用逐一排除研究、重新作Meta分析的方法进行敏感性分析。结果发现，纳入的任意一项研究均没有使Meta分析合并结果方向发生改变，提示本次Meta分析的结果稳定。

2.5 发表偏倚分析

采用失安全系数法（Nfs）对FPG进行发表偏倚分析。当P＝0.05或P＝0.01时，以下述公式进行估计：Nfs0.05＝（ΣZ/1.64）2－k；Nfs0.01＝（ΣZ/2.33）2－k，其中k为纳入研究（文献）的个数，Z为各独立研究的Z值；Nfs较大，表明发表偏倚的影响程度越小。通过统计学软件SAS 8.1计算得Nfs0.05＝409.02，Nfs0.01＝199.10，说明本研究结论较为可靠。

3 讨论

本次Meta分析结果显示，瑞格列奈联合二甲双胍较瑞格列奈单药治疗2型糖尿病的降糖作用更加显著。瑞格列奈是餐时血糖调节剂，既可以恢复胰岛素早期分泌相以降低餐时高血糖，又可降低游离脂肪酸（FFA）[8]。二甲双胍的主要作用机制为抑制肝糖输出，减少胰岛素抵抗，降低FPG[9]，且不增加患者的体质量[10]。二者联合使用可以产生互补作用，增强胰岛素的敏感性，从而更有效地控制血糖。临床研究证明，瑞格列奈和二甲双胍联用的协同作用好[11-14]。因此，随着疾病的发展，β细胞功能减退逐渐加重时，如果单一用药不能很好地控制血糖，则有必要考虑二者联合使用。

在安全性方面，本次Meta分析结果显示，两组患者发生胃肠道反应风险的差异无统计学意义，且瑞格列奈联合二甲双胍组的胃肠道不良反应发生率（6.13%）略低于瑞格列奈单药组（7.89%）。由于糖尿病患者本身除了药物治疗，平时也需要饮食控制，如果再有胃肠道方面的不适，会降低患者的生活质量。因此，对于用药后胃肠道反应比较大的患者，可以考虑联合用药来缓解胃肠道方面的不适，提高生活质量。在低血糖反应方面，本次Meta分析结果也表明，两组患者低血糖反应发生率比较差异无统计学意义。说明两药联用在降低血糖方面既具有协同作用，又不会增加低血糖反应的发生风险。此外，有研究表明，糖尿病若不及时得到控制和治疗，会引发心脑血管疾病、周围神经病变等大量并发症[15]。1项长达9年的随访研究结果表明，在使用各种药物治疗糖尿病的患者中，心血管疾病死亡率＜2%的糖尿病治疗药物仅有二甲双胍和瑞格列奈[16]。可见，瑞格列奈和二甲双胍联用，可以降低糖尿病患者心血管风险的发生。

异质性分析结果表明，HbA1c指标的各项研究间存在统计学异质性，故根据人种不同分亚组进行Meta分析。分组后各研究间的异质性下降到可接受的范围内（α＞0.1）。Meta分析结果显示，无论人种如何，联合用药组降低HbA1c的效果均优于瑞格列奈单药组。

本次系统评价的局限性包括：（1）符合纳入标准的同类研究较少，随机方法大多不明确。（2）本次研究多中心的试验不多（2篇），且多数研究的样本量不大（40～100例）。上述两种情况均会导致选择性偏倚的发生。因为样本量越大，样本值越接近总体值，可比性越好，在防止选择性偏倚方面亦越好[17]。（3）此次纳入研究观察的疗程较短（8～16周），长期用药可能导致的肝、肾功能损害等不良反应指标难以被观察到。

综上所述，瑞格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效优于瑞格列奈，且安全性相当。但由于纳入研究数量较少、质量一般，该结论有待大样本、高质量、长疗程的RCT进一步验证。

[1]Moses R，Slobodniuk R，Boyages S，et al.Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，1999，22（1）：119.

[2]Reboussin DM，Goff DC，Lipkin EW，et al.The combination and nutritional treatment of late-onset diabetes mellitus（CONTROL DM）trial results[J].Diabet Med，2004，21（10）：1 082.

[3]Wang W，Bu R，Su Q，et al.Randomized study of repaglinide alone and in combination with metformin in Chinese subjects with type 2 diabetes naive to oral antidiabetes therapy[J].Pharmacother，2011，12（18）：2 791.

[4]张秉涛，尹士男.瑞格列奈与二甲双胍对初诊2型糖尿病氧化应激反应的影响[J].中国医刊，2008，43（11）：36.

[5]查宝艳，尹玉磊，薛长春.瑞格列奈与二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效探讨[J].现代中西医结合杂志，2011，20（35）：4 498.

[6]柯晓燕，何小杰，张妍，等.二甲双胍对初诊2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的影响及机制探讨[J].医学信息，2012，25（2）：122.

[7]白玫.瑞格列奈与二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效分析[J].内蒙古中医药，2012，31（22）：33.

[8]吴万龄.快速胰岛素促分泌剂降糖作用的评价[J].国外医学内分泌学分册，2002，22（3）：153.

[9]Bailey CJ，Turner RC.Metformin[J].N Engl J Med，1996，334（9）：574.

[10]UK Prospective Diabetes Study Group.Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes[J].Lancet，1998，352（9 131）：854.

[11]杨文英.二甲双胍联合早相胰岛素促泌剂的理论基础及临床证据[J].中国糖尿病杂志，2012，20（11）：877.

[12]冉兴无.餐时调节剂：瑞格列奈[J].国外医学内分泌学分册，2000，20（5），225.

[13]Sebastien C，Mirjam JK，Leopold F，et al.Impact of orlistat initiation on cardiovascular treatment use：a 6-year population-based cohort study[J].Eur J Preven Cardiol，2012，19（3）：484.

[14]Suyog SJ，Sunita JR，Jaiprakash BR，et al.Evaluation of efficacy and safety of orlistat in obese patients[J].Indian J Endocrinol Metab，2011，15（2）：99.

[15]Ryden L，Standl E，Bartnik M，et al.Guidelines on diabetes，pre-diabetes，and cardiovascular diseases：executive summary.The task force on diabetes and cardiovascular diseases of the european society of cardiology（ESC）and of the European association for the study of diabetes（EASD）[J].Eur Heart J，2007，28（1）：88.

[16]Schramm TK，Gislason GH，Køber L，et al.Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk：a population study of 3.3 million people[J].Circulation，2008，117（15）：1 945.

[17]魏强，彭国辉.单个大样本随机对照试验与小样本随机对照试验Meta分析的比较[J].中国循证医学，2002，2（2）：104.