大剂量应用维生素C治疗相关疾病安全性的系统评价

许 婧，刘京铭，付 雷，王 彬，赵伟杰，王慧琳，高孟秋（北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院，北京 101149）

维生素C是人类常见的必需营养素之一，又名抗坏血酸（Ascorbic acid，AA）。临床中维生素C不仅用于预防或治疗坏血病，同时在补充与替代医疗领域（CAM）也有广泛应用，如肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病及一些病因不明的疾病[1-3]。美国医学研究院公布数据表明，维生素C无可见的有害作用水平（No-observed-adverse-effect level，NOAEL）为每日摄入不超过2 g，出现副作用的最小剂量（Lowest-observed-adverse-effect level，LOAEL）为每日3 g，而过量使用维生素C可发生恶心、腹泻、高尿酸血症、尿道结石、溶血、皮疹、过敏等不良反应[4-6]。然而，由于实际临床治疗的需要，大剂量（＞2 g/d）维生素C在临床治疗中已经应用于多种疾病，而目前这种治疗的安全性尚缺乏循证医学的论证。因此，本研究系统评价了应用大剂量维生素C治疗相关疾病的安全性，以为临床应用提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Medline、EMBase、Cochrane图书馆、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库。英文检索式：（“Ascorbic acid”or“Vitamin C”）and（“Safety”or“Adverse effect”）；中文检索式：（“维生素C”or“抗坏血酸”）and（“安全性”or“不良反应”）。检索时限为各数据库建库起至2014年8月26日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 检索国内外公开发表的应用大剂量维生素C治疗相关疾病的随机对照试验（RCT）、前瞻性研究、回顾性研究等。语种限定为中文和英文。

1.2.2 研究对象 纳入研究中包含的全部患者，年龄、性别不限，基础疾病不限。

1.2.3 干预措施 有对照组的研究中，对照组患者给予对症常规治疗，试验组患者在此基础上加用维生素C；无对照组的研究中，试验组治疗方案中均含有维生素C，给药方式为静脉注射或口服，用药剂量＞2 g/d[4]。

1.2.4 结局指标 ①总体不良反应发生率；②腹痛发生率；③口干发生率；④头痛发生率；⑤恶心发生率；⑥腹泻发生率；⑦其他不良反应发生率。

1.2.5 排除标准 排除体外实验、动物实验、个案报道、信件、综述、观点性研究；未明确描述安全性或不良反应的研究；受其他药物影响或疾病影响无法判断安全性或不良反应归属的研究。

1.3 资料提取

由两位研究者独立检索各数据库，筛选文献，若发生分歧则讨论解决或交第三方协助解决。按事先设计的信息提取表提取以下信息：研究类型、样本量、适应证、组别、不良反应症状与例数、药物剂量疗程等。

1.4 纳入研究质量评价

1.4.1 RCT评价标准 按照Cochrane系统评价员手册5.0.1版对文献质量进行评分：①随机方法是否正确；②是否实施分配隐藏；③是否采用盲法；④有无失访或退出（如有失访或退出，是否采用意向性分析）；⑤基线是否一致。评分结果分为A、B、C级。A级为所有质量标准均满足者，为高质量研究；B级为任意一条质量评价标准仅部分满足或不清楚者，为中等质量研究；C级为任意一条未满足者，为低质量研究[6]。

1.4.2 非RCT评价标准 采用MINORS条目对文献质量进行评价，包括：A.是否明确给出研究目的；B.纳入患者的连贯性；C.预期数据的收集；D.终点指标能否恰当反映研究目的；E.终点指标评价的客观性；F.随访时间是否充足；G.失访率低于5%；H.是否估算了样本量；I.对照组的选择是否恰当；J.对照组是否同步；K.组间基线是否可比；L.统计分析是否恰当。每个分项为0～2分，0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了而且信息充分[7]。A～H项针对无对照组的研究，总分最高16分；A～L项针对有对照组的研究，总分最高24分。

1.5 统计学方法

使用R语言3.1.1版的Meta软件包对提取数据进行合并分析。根据P值和I2评价纳入研究有无异质性。当各研究间存在异质性时（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型分析；反之，则采用固定效应模型分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）为分析统计量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 资料筛选结果

最初检索到1 557篇文献，排除重复文献155篇，阅读标题、摘要排除文献1 254篇，剩余148篇文献。根据文献纳入与排除标准进行筛选，最终纳入23篇（项）研究，合计2 069例患者。

2.2 纳入研究基本信息与质量评价结果

23项研究中包含9项RCT、14项非RCT[8-30]。纳入研究基本信息与质量评价结果详见表1。

表1 纳入研究基本信息与质量评价结果Tab 1 Basic information of included studies and results of quality evaluation

续表1Continued tab 1

2.3 不良反应发生情况

本研究共纳入受试者2 069例，发生不良反应540例。其中躯体感觉症状274例，包括恶心（60例）、胃灼热（43例）、口干（28例）、注射部位感觉异常（11例）、疲倦（9例）等；临床发病例数225例，包括腹泻（61例）、水肿（45例）、呕吐（31例）、睡眠障碍（9例）、皮疹（3例）等；实验室诊断例数20例，包括低钾血症（6例）、高钠血症（3例）、贫血（2例）等。纳入研究均未发现严重不良反应。本文对发生率较高的5种不良反应（腹痛、口干、头痛、恶心、腹泻）进行Meta分析。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总体不良反应发生率 8项研究报道了总体不良反应发生率[19-20，22-25，28-29]，各研究间有异质性（P＝0.010，I2＝61.9%），采用随机效应模型分析，Meta分析结果见图1。由图1可见，试验组患者总体不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR＝1.42，95%CI（0.92，2.20），P＝0.382]。

图1 两组患者总体不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of incidence of adverse reactions in 2 groups

2.4.2 各项不良反应发生率 本研究对腹痛、口干、头痛、恶心、腹泻的发生情况进行了Meta分析，结果见表2。

表2 各项不良反应发生率的Meta分析结果Tab 2 Results of Meta-analysis of ADR rate

2.5 发表偏倚分析

通过Egger检验进行发表偏倚分析，结果总体不良反应发生率、头痛发生率、腹痛发生率存在发表偏倚（P＜0.1）；恶心发生率、腹泻发生率、口干发生率不存在发表偏倚（P＞0.1）。

2.6 敏感性分析

剔除漏斗图中一个异常点改变效应模型来评价结果的稳定性。结果发现，腹痛、恶心、腹泻的结论较为稳定，其他几项指标的结论稳定性有待加强，详见表3。

表3 敏感性分析结果Tab 3 Sensitivity analysis of outcomes

3 讨论

曾有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏患者大剂量应用维生素C后发生急性溶血[31-35]，肾功能异常患者大剂量应用维生素C后出现草酸盐肾病（高草酸尿症导致的泌尿系草酸盐结石、肾脏钙化、肾功能衰竭等的代谢性肾病）的报道[34-36]。但本次系统评价纳入研究中，仅1例患者出现肾结石，其他患者并未出现急性溶血、草酸盐肾病等严重不良反应。

目前，全球范围内尤其在CAM领域（如晚期恶性肿瘤、危重症治疗等），大剂量应用维生素C已非常广泛。在对患者潜在危险因素（如G6PD酶缺乏、肾功能异常、存在泌尿系统疾病病史等）进行筛查并排除后，大剂量应用维生素C产生的不良反应发生率较低，且多为轻度，但应注意其与其他药物联合应用的不良反应。另外，在非常规药物（中药、保健品）治疗被广泛应用的大背景下，维生素C与非常规药物联合应用后的不良反应亦值得关注。曾有个案报道，同时口服大剂量维生素C与苦杏仁苷的患者发生了严重的氰化物中毒反应[37]。因此，在今后的临床应用中，研究者除重视受试者的临床常规用药外，更应关注潜在的药物相互作用。

本次Meta分析结果显示，试验组患者总体不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义。说明大剂量应用维生素C不会增加不良反应风险。笔者对其中发生人数、研究分布相对较多的5种不良反应进行合并分析，统计了各类不良反应的发生概率。结果发现，发生率最高的不良反应为口干，这可能与高浓度维生素C的高渗状态相关；分布最广泛的症状为腹泻，其发生率为14%。结果提示，大剂量应用维生素C于人类疾病治疗是相对安全的。

本研究的局限性包括：纳入研究适应证广泛，较难进行各亚组的Meta分析；个别研究可能存在规避不良反应发生的报道，故可能存在一定程度的发表偏倚；此外，本研究仅检索中文、英文研究，无其他语种，可能造成语言或分布偏倚。

综上所述，大剂量应用维生素C治疗相关疾病的安全性较好。但由于缺乏大样本RCT资料，且随访时间较短，故对其综合评价仍受到限制，需要开展更多的RCT予以确证。

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