大环内酯类抗菌药物辅助治疗肺部铜绿假单胞菌感染疗效和安全性的系统评价

何 芳，何世学，陈赫军，脱鸣富（.哈励逊国际和平医院，河北衡水 053000；.平凉市人民医院，甘肃平凉 744000）

铜绿假单胞菌（PA）是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，是支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病合并感染和肺炎等下呼吸道感染的主要致病菌[1]。PA是临床最常见的多重耐药和泛耐药的致病菌之一，2012 年中国细菌耐药性检测（CHINET）结果显示，PA 对碳青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头孢菌素类抗菌药物[1-2]，由多重耐药PA引起的下呼吸道感染病死率高、治疗困难。对于多重耐药PA和非多重耐药PA但病情严重的下呼吸道感染患者，采用联合治疗较单药治疗可明显降低患者的病死率[1，3]。大环内酯类抗菌药物单用对PA无抗菌活性，但大量的体外研究证明，大环内酯类药物能显著提高PA对抗菌药物的敏感性[4-5]。近年来，在国内外期刊上发表了相当数量的有关大环内酯类抗菌药物辅助治疗肺部PA 感染临床疗效的随机对照试验（RCT），但大部分研究为小规模的临床试验，数据零散、入选病例少，说服力不足。因此，本文采用Meta 分析的方法系统评价大环内酯类抗菌药物辅助治疗肺部PA感染的疗效和安全性，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外已公开发表的RCT，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 所有患者用药前经病原学检查均证实PA感染，性别与年龄不限，疗效评判标准合理准确。治疗前两组患者年龄、性别、部分症状和体征、实验室检查、并发症及合并基础疾病情况比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.1.3 干预措施 对照组患者给予常规治疗，即根据药敏结果，选用对PA敏感的抗菌药物单用或联用，如环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等，用法用量均为符合说明书规定的正常用量；试验组患者在对照组治疗的基础上加用大环内酯类抗菌药物。

1.1.4 结局指标 疗效指标包括①临床有效率、②PA清除率、③临床体征改善情况；安全性指标为④药物不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 原始资料为非公开发表的文献、非RCT 研究、动物试验、综述、重复报道的研究等。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Ovid、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库；手工使用百度、谷歌等检索工具检索相关资料及各论文参考文献目录，检索年限为2000年1月－2014年7月，检索语种为中文或英文。中文检索词为：“铜绿假单胞菌”“阿奇霉素”“克拉霉素”“罗红霉素”“红霉素”“琥乙红霉素”；英文检索词为：“Pseudomonas aeruginosa”“Azithromycin”“Roxithromycin”“Clarithromycin”“Erythromycin”“Erythromycin ethylsuccinate”。

1.3 文献资料提取和质量评价

由两位研究者独立依据预先制定的文献纳入标准对检索出的引文信息进行筛选，剔除明显不合格的文献，对肯定和不能肯定的文献检索全文后再进行筛选。如果文献中提供的信息不全面，或者有疑问，通过与作者联系获得信息后再决定取舍。如有分歧，讨论解决，必要时由第三位研究人员协助解决。由两位研究者根据Cochrane 5.1系统评价员手册和Jadad修订后的评分量表制定方法学质量评价表，对所有纳入研究进行评分，具体包括以下4项内容：1）随机序列的产生；2）随机化隐藏；3）盲法；4）撤出与退出。总分为7 分，其中0 分为非RCT，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.2 统计软件进行统计学分析处理。计数资料采用比值比（OR）为分析指标，计量资料采用均数差（MD）统计，两者均以95%可信区间（CI）表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，显著水平为α＝0.1。如果各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型分析。必要时，采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息与质量评价结果

共检索到相关文献33 篇，阅读文题及摘要后剔除重复和不合格文献16篇，进一步阅读全文后排除不符合纳入标准的4篇，最后纳入13篇（项）研究，合计872例患者，其中试验组455例，对照组417例[6-18]。13篇文献均为RCT，4篇文献提到了随机分组方法[7-9，17]，其中2篇采用随机数字表法[9，17]，其余均未描述随机方法；2篇采用安慰剂对照研究[9，17]；2篇提到失访，失访比例均＜10%[7，15]；1篇提到随访[18]；13篇文献间均衡性良好，5篇为高质量研究（2 篇Jadad 评分为5 分，3 篇为4 分）[7-9，17-18]，其余为低质量研究，详见表1。

2.2 Meta分析结果

表1 纳入研究基本信息与质量评价结果Tab 1 Results of general information and quality evaluation of included studies

2.2.1 临床有效率 13项研究报道了临床有效率[6-18]，各研究间无统计学异质性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图1。Meta 分析结果显示，试验组患者临床有效率显著高于对照组[OR＝6.42，95%CI（4.23，9.74），P＜0.001]。

2.2.2 PA 清除率 10 项研究报道了PA 清除率[6-15]，各研究间无统计学异质性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者PA清除率显著高于对照组[OR＝6.10，95%CI（4.10，9.09），P＜0.001]。

2.2.3 临床体征 试验组患者临床体征改善时间显著短于对照组（P＜0.001），Meta分析结果详见表2。

2.2.4 不良反应发生率 7 项研究报道了不良反应发生率[6，8-10，14，16-17]，各研究间无统计学异质性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图3。Meta 分析结果显示，两组患者ADR发生率比较差异无统计学意义[OR＝1.30，95%CI（0.73，2.31），P＝0.37]。

2.3 偏倚性分析

以临床有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图4。结果显示，图形呈现对称的倒漏斗状，上窄下宽，左右对称，数据点主要分布在中部，但比较分散，提示可能存在发表偏倚性。

图1 两组患者临床有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total clinical efficacy rate in 2 groups

图2 两组患者PA清除率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the PA clearance rate in 2 groups

表2 两组患者临床体征的Meta分析结果Tab 2 Result of Meta-analysis of clinical signs in 2 groups

图3 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the ADR incidence in 2 groups

图4 临床有效率的倒漏斗图Fig 4 Inverted funnel plot of total clinical efficacy rate

3 讨论

研究显示，大环内酯类抗菌药物通过抑制PA藻酸盐和表多糖的产生，影响PAⅢ型分泌系统，减少毒力因子的产生；破坏PA 的表面结构，抑制细菌对宿主的黏附；抑制细菌QS 系统，减少自身信号诱导分子的产生；增加炎症细胞聚集，减少炎性细胞凋亡；增加呼吸道痰液的清除，降低痰液黏稠度；对PA具有暴露时间依赖性杀菌的功能等药理作用[19]。临床常用的为14、15环大环内酯类抗菌药物，如阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、琥乙红霉素等，其中阿奇霉素的作用最强；而16 环大环内酯类抗菌药物，如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等无此作用[1，19]。

张晓春等[9]、梁涛等[17]研究发现，阿奇霉素能显著降低PA对环丙沙星的最小抑菌浓度。本研究结果显示，在选用PA敏感抗菌药物的基础上联用大环内酯类抗菌药物较之单用PA敏感抗菌药物，能显著提高患者的临床有效率[OR＝6.42，95%CI（4.23，9.74），P＜0.001]和PA 清除率[OR＝6.10，95%CI（4.10，9.09），P＜0.001]，表明大环内酯类抗菌药物对于PA 具有协同抗菌活性。两组患者治疗期间均无肝肾功能衰竭、过敏性休克等严重不良反应发生，无患者因不良反应不能耐受而中止治疗，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR＝1.30，95%CI（0.73，2.31），P＝0.37]，说明大环内酯类抗菌药物辅助治疗肺部感染PA的安全性较好。

本研究的局限性包括：（1）纳入的13 篇文献均为中文，偏倚性研究提示可能存在一定的发表偏倚；（2）纳入研究的高质量文献较少，多数研究存在随机方法不明确、未采用双盲法、分配隐藏不准确、样本量小等问题；（3）不排除某些阴性研究结果未发表的问题存在，使结论的论证强度受到影响。

综上所述，大环内酯类抗菌药物辅助治疗肺部PA感染疗效与安全性较好。受纳入研究方法学质量限制，该结论有待大样本、高质量的RCT进一步验证。

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