结直肠癌肝转移同期肝切除的原则剖析

王锡山

结直肠癌肝转移同期肝切除的原则剖析

王锡山

王锡山教授、主任医师、博士生导师。现任哈尔滨医科大学附属第二医院副院长、哈尔滨医科大学大肠癌研究所所长、结直肠肿瘤外科主任、肿瘤中心主任、普外科副主任。主要从事大肠癌等腹腔肿瘤基础及临床研究。主要学术兼职：龙江学者特聘教授、中国抗癌协会大肠癌青年委员会主任委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员、中国医师协会外科医师分会常委、结直肠医师委员会副秘书长、中华医学会肿瘤学分会委员、中华医学会肿瘤学分会结直肠医师专业学组副组长、黑龙江省医学会肿瘤专业委员会主任委员、黑龙江省腔镜外科专业委员会副主任委员、黑龙江省抗癌协会副理事长、黑龙江省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、黑龙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员、黑龙江省老年肿瘤专业委员会副主任委员。兼任《中华结直肠疾病电子杂志》总编辑、《抗癌杂志》副总编辑、《中国肿瘤临床与康复》副总编辑、《中华胃肠外科杂志》编委、《中华实验外科杂志》编委、《中国实用外科杂志》编委、《肿瘤研究与临床杂志》编委、《国际免疫学杂志》编委等职务。先后参与承担包括国家“十一五”科技支撑计划，国家自然科学基金，教育部博士点基金，黑龙江省杰出青年基金等二十余项国家级或省级科研课题。发表医学论文200余篇，其中SCI收录38篇，参编结直肠癌治疗方面专著9部，主编卫生部音像教材21部，曾多次获得省部级奖励。

【摘要】结直肠癌(CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率及病死率逐年升高，肝脏是其最常见转移部位。手术治疗是目前治疗结直肠癌肝转移最有效的方法。对于结直肠癌肝转移同期肝切除的手术时机的选择一直是外科医生争论的话题。诸如围手术期化疗或者一些其他新的方法，都可以影响手术时机的选择。随着对结直肠癌肝转移研究的不断深入以及外科手术技巧的不断进步，目前对于同期肝切除的原则仍在很大程度上依赖于新辅助化疗、外科医生对于可切除性的判断以及病人的体质。笔者综述了近些年来对于结直肠癌肝转移同期肝切除的原则剖析，并加以分析。

【关键词】结直肠肿瘤；肿瘤转移；外科手术

Analysis of the principles of simultaneous liver resection for colorectal liver metastasis

WANGXi-shan

.DepartmentofColorectalCancerSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofMedicalUniversity,ColorectalCancerInstituteofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086，China

Correspondingauthor：WANGXi-shan,Email:wxshan1208@126.com

【Abstract】Colorectal cancer(CRC)is a common malignant tumor of digestive system,and its morbidity and mortality rate is increasing year by year.The liver is the most common site of metastasis and operation therapy is currently the most effective method of metastatic colorectal cancer.The timing of synchronous liver resection has been the subject of debate.Resection strategies include staged resection with colon first approach,staged resection with liver metastases resection first,and simultaneous,with one-stage resection.But factors such as peri-operation period of chemotherapy or some other new methods can affect the timing of the operation.With the continuous progress of the deepening research on colorectal cancer liver metastasis and surgical operation skills for simultaneous liver resection,at present the resection remains largely dependent on the need for neoadjuvant chemotherapy,the surgeons’ judgement of resectability,and patients’ fitness.This lecture reviews and analyzes the recent pregress for liver metastasis of colorectal cancer simultaneous liver resection principles.

【Key words】Colorectal neoplasms；Neoplasm metastasis；Surgical procedures,operative

作者单位：150086 哈尔滨医科大学附属第二医院结直肠肿瘤外科 哈尔滨医科大学大肠癌研究所

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的恶性肿瘤。在世界范围内，每年约有100万的新发病例[1]，是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一。在我国的结直肠癌的发病率高居第三位，并呈逐年上升趋势[2]。肝脏是结直肠癌最常见的远处转移器官，在诊断明确时已经有15%~25%的患者由于出现肝转移而处于疾病的终末期阶段，最终会有50%~60% 患者因肝转移而死亡[3]。而结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis，CRLM)的治疗在近些年来发生了很大的变化，各种治疗方法的不断开展以及治疗理念的不断进步，诸如新辅助治疗、转化治疗、介入治疗、射频消融等在肝转移的治疗方面发挥了重大作用。但是手术切除是目前唯一能为CRLM患者带来长期存活的方法，而无法切除肝转移者的中位生存期仅为6.9个月，5年生存率接近为0；而能够进行手术肝转移灶切除者其5年生存率约30%~50%[4]。对于同时性肝转移的手术时机和手术方式的选择一直是外科医生们争论的焦点，而随着有效的全身化疗方案、靶向治疗药物及其他辅助治疗方法进步使得手术治疗变得更加复杂。因此外科医生面临着几大难题，是进行原发灶和肝转移灶的同期切除，还是行原发灶和肝转移灶的分期切除，如果进行分期切除是先切原发灶还是先切肝转移灶，术前化疗在CRLM治疗中的地位，本文将针对以上问题，加以简单综述。

一、结直肠癌肝转移的手术适应证和禁忌证

随着手术技术及围手术期管理水平的提高，CRLM手术死亡率明显降低，对于可切除的定义也在逐渐发生改变。过去对于可切除的标准定义为少于4个转移灶，无肝外转移病灶、切缘大于1 cm。这些标准也为目前新的可切除标准提供了一个范例，即手术要达到R0切除同时还要保留残余肝脏的功能。在2012年CRLM的多学科综合治疗共识会议给出了对于CRLM肝转移切除的最新标准[5]，但是这些标准仍需要不断完善并且还存在些许争议。

对于CRLM患者肝转移灶能否同期切除应于术前充分应用影像学检查来评估转移灶数目及位置。高精度的CT结合正电子成像技术，肝脏增强MRI以及高分辨率CT可以增强对微小病灶的检出率。对于CRLM患者满足以下条件即可考虑行手术治疗：(1)能够耐受手术；(2)原发灶和肝转移灶可行R0即根治性切除；(3)对于正常的肝脏肝转移灶切除后残留肝脏容积应≥20%，而对于接受化疗的患者肝脏残余容积至少应≥30%，必要时也可通过门静脉栓塞术(portal vein thrombosis，PVE)来增加肝脏残余容积；(4)对于肝脏切缘不再强调1 cm，只要保证显微镜下切缘阴性即可；(5)保留足够的血液供应及胆汁引流；(6)伴有可切除肝外转移或者有证据表明经过辅助治疗可以控制的肝外转移。(7)对于肝内病灶较大、肿瘤邻近或侵犯重要脉管结构、肝切除术后残余肝脏体积不足、无法一期行病灶根治性切除的患者，均可以考虑应用联合肝实质离断及门静脉结扎的分期肝切除术(ALPPS)。特别适用于：(1)伴有门静脉分支受侵犯，无法成功实施门静脉栓塞术(PVE)或门静脉结扎术(PVL)等经典两步法的患者；(2)PVE或PVL后6～9周肝脏残余体积仍然未达安全标准者；(3)在传统方法等待期间可能发生肿瘤快速进展的患者[6]。而CRLM的手术禁忌证则包括(1)原发灶不能取得根治性切除；(2)伴有不能切除的肝外转移：(3)预计术后肝脏残余容积不够15%~30%；(4)患者心肺功能不能耐受手术。有研究认为出现腹腔和/或腹主动脉旁淋巴结受累是预后不良的标志，这样的患者常不能从肝转移灶切除中获得受益[7]。

二、同时性切除的手术时机和方法的选择

虽然有大量的临床证据可以表明肝转移灶切除可以为CRLM带来效益，但对于CRLM仅有少量的证据来指导手术选择的时机，多数都是临床个案的总结。传统的手术方式是先切除原发灶，然后在进行肝转移灶的切除。这种方法的优点是可以避免联合切除带来严重的相关并发症，也可以发现一些隐匿的微小肝转移灶[8]。而又有研究也支持分期切除并未增加CRLM进展的风险，或是在此期间出现新的肝脏和/或远处转移[9]。

特别是还可以在此期间进行全身化疗，通过化疗也可以减少新病灶出现的风险并且提高总生存率[10-11]。然而，分期肝切除的缺点就是可能导致住院天数增加和额外的花费，由于患者要承担着两次大手术，这同样也增加了患者的痛苦和心理压力。

有越来越多的文献通过比较患者行同期肝切除和分期切除，得出了几乎相似的近期和远期疗效。一项对于在1982年至2011年间对于1004例患者的多中心回顾性分析发现对于CRLM进行同期或分期多段肝脏切除术后的并发症以及90天的死亡率无差异。在这项研究中，约有39%的患者接受了分期肝切除，而24%的患者接受了同期肝切除[12]。最近的一项荟萃分析显示，Slesser等[13]从1991年至2010年之间发表关于同期和分期肝切除预后比较的文章中统计出了3159例病例，他们发现，在术中失血量、手术操作时间，术后并发症，总生存期(OS)或无病生存期(DFS)之间没有显著差异，而约有1778(56.3%)例行分期肝切除的患者伴有较大的肝转移及更广泛的肝脏受累而进行了肝大部分切除术。由此我们可以看出，在临床缺乏明确的标准来指导手术是选择分期或同期切除时，外科医生的判断、多学科的协作以及病人是否能耐受较大腹部手术，是治疗策略的主要决定因素。虽然越来越多临床报道表明同期手术与分期切除手术同样具有安全性和有效性，并体现出一定的优势，但总体来说这些报道多为回顾性分析研究，仍缺乏大样本、多中心的前瞻性随机对照试验的研究证据来支撑该结论。由于无需行二次手术，同期切除术后4周患者即可开始放化疗等后续治疗。因而，同期切除更被国内外医学界所认可。

行同期手术切除是以术者具备丰富的临床及手术经验为基础的。而切除原发灶有加速肝脏转移灶进展的风险，因此有学者也提出Liver First理论，即在先切除肝转移灶，然后再切除原发灶。这种方式经常于直肠癌患者在原发灶接受新辅助放化疗后等待吻合时机的过程中应用。另外一个好处是可以避免由于原直肠灶切除后肠管吻合潜在的感染性并发症。而先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险[14]。这一理论的提出可以使我们更好的观察肿瘤的生物学行为，同时也是对与CRLM积极进行肝切除的一种肯定。而也有多个研究表明对于Liver First分期肝切除的疗效在与同期或一期切除结肠肿瘤的疗效相似[15]。

三、肝转移分期的思考与围手术期化疗的作用

笔者通过多年的观察发现对于结直肠癌肝转移Ⅰ期同时性切除与非Ⅰ期同时切除两组生存期差异有统计学意义，这也说明同属于Ⅳ期的结直肠癌伴肝转移的病人，同时切除肝转移灶者，其在生存期的比较上，明显优于未行同期切除者，因此二者在临床病理分期上同样应予以区别对待，建议细化M1分级:M1r0：有远处转移灶,Ⅰ期同时切除,临床无癌灶残留者(包括M1a和M1b);M1r1：有远处转移灶,无法Ⅰ期同时切除或未切者；侵犯局部组织器官,术中未能完整切除有癌灶残留者亦属此分级。据此，将Ⅳ期病人划分为两部分，即Ⅳa期：任何T,任何NM1r0；Ⅳb期：任何T，任何NM1r1。具体改良分期方法详见表1。

尽管CRLM肝切除的手术方式在不断改进，但是仍有报道约有65%患者出现复发其中约50%的复发出现在残肝[16]。这也导致了很多研究越来越重视CRLM行肝切除的术前及术后化疗的疗效。Faron等[17]比较了接受肝切除的CRLM患者术前及术后分别进行化疗的影响，他们发现术前化疗并不能改善总生存期(OS)，术后化疗是一个可以提高DFS和OS的独立预测因子。这些数据并不表明CRLM患者行术前化疗起到重大作用。而且最近发表的一个临床研究表明[18]，对于CRLM术前化疗尽管CT现实获得了完全缓解，但是对原来肿瘤部位进行病理检查后发现仍能找到存活的肿瘤细胞。然而理论上来讲术前化疗能早期杀灭临床无法发现的微小转移灶、抑制癌灶进展及缩小病灶以提高手术根治术切除，因此是否选择术前化疗这个问题仍值得进一步研究。

而在选择术前化疗时还需要考虑到化疗相关的肝脏毒性。如应用奥沙利铂化疗引起的相关肝窦变性以及伊立替康引起的高达66%的脂肪性肝炎等[19]。有研究证实贝伐单抗联合奥沙利铂或伊立替康可以提高肿瘤消退的速度，但是同样也会增加化疗的副作用，而且联合应用贝伐单抗必须要休息6周以上才可以考虑进行手术治疗。根据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐，对于可切除的CRLM患者建议同期切除后行FOLFOX或XELOX方案辅助化疗，或行2-3个月的术前新辅助化疗。新辅助化疗方案包括FOLFIRI，FOLFOX或XELOX联合或不联合贝伐单抗。如果为KRAS野生型患者可以考虑应用FOLFOX或FOLFIRI联合或不联合帕尼单抗或西妥昔单抗[20]。

四、初始不可切除的结直肠癌肝转移的辅助治疗

约有75%~85%的同时性结直肠癌肝移(synchronous colorectal liver metastases，SCRLM)患者因为肿瘤的大小、位置、多个转移灶以及无法获得足够的肝脏残余容积为初始不可切除的CRLM。而通过转化治疗可以将15%~20%的初始不可切除CRLM转化为可切除CRLM，5年生存率可达33%~42%[21]。如肝切除术前行门静脉栓塞术(PVE)可以使肝脏代偿性肥大以达到根治性大范围切除肝脏的目的；以及近年来备受关注的肝门静脉结扎分区分期肝切除术Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy(ALPPS)，这是一种改良的分期肝切除的方法，在首次进行扩大的右半肝切除时在原位结扎门静脉右支并将肝实质劈裂，将扩大的肝右叶上包裹一层塑料薄膜以防止粘连，第9天后通过CT评估肝脏容积，如果残余容积足够，则次日进行手术，通过结扎肝右动脉，肝右、中静脉及胆管完成扩大的右半肝切除，Schnitzbauer等[22]人报道在初始操作后左半肝残余容积增加了74%。经过不断完善，ALPPS逐渐成为了肝切除术的拓展和创新。针对转移灶的局部治疗还包括局部冷冻治疗、射频消融治疗、微波消融治疗等等。对于CRLM伴肺转移的患者，还可以考虑同期或分期行肝、肺转移灶同期切除[23]。

表1　关于结直肠癌肝转移病理分期的建议

肝转移是导致CRLM患者死亡的主要原因之一，近些年，对于CRLM的治疗发生了很大的变化，手术治疗的适应证在不断扩大，手术根治性切除率也不断提高，术后生存时间延长，但是仍没有明显的证据指出对于原发灶及肝转移手术切除最佳时机。而包括化疗、新的手术方式以及转移灶的各种局部治疗等都是为了手术在创造机会。对于手术时机和方式的把握在很大程度上还依赖与患者对化疗的反应，外科医生的技术以及病人自身的身体状况。同时，应强调多学科合作(multidisciplinaryteam，MDT)共同协商，以制定更为合理、有效的治疗方案，提高CRLM患者的生存率及生存质量。

总之，对于结直肠肝转移的同期肝切除原则并不只是针对影像学及理化指标等数据的分析，而是要从解剖学层面、外科医生的技术层面以及患者的耐受力层面共同加以分析，以便得出更好的治疗方案，使患者获得最大的获益。

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(本文编辑：马天翼)

王锡山.结直肠癌肝转移同期肝切除的原则剖析[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(5)：465-468.

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(收稿日期：2015-08-26)

通讯作者：王锡山，Email：wxshan1208@126.com

基金项目：国家自然科学基金项目(81272706)；国家临床重点专科建设项目[国卫办医函(2013)544号]

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.03