依达拉奉对体外循环下二尖瓣置换手术患者肺损伤的影响

王洪涛，李亚雄，钱金娣，胡文胜

（1.昆明市延安医院心胸外科 650051；2.太仓市第一人民医院，江苏太仓215400）

体外循环（CPB）下心内直视手术后肺损伤是目前心血管手术的主要并发症之一[1]。依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡啉唑-5-酮）是一种新合成的自由基清除剂，能清除自由基，抑制脂质过氧化[2]。动物实验证实，依达拉奉可通过抗氧化作用减轻急性肺损伤[3]，其能否减轻CPB患者的肺损伤尚有待研究。本研究拟探讨依达拉奉预先给药对CPB患者肺损伤的影响，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经昆明市延安医院伦理委员会批准，并与患者家属签署知情同意书。选择昆明市延安医院2011年4～10月行浅低温CPB心内直视二尖瓣置换手术的风湿性心脏病患者40例，年龄30～51岁，心功能（NYHA）Ⅱ～Ⅲ级，术前无糖尿病、高血压、高脂血症、活动性感染、心内膜炎、风湿活动及血液、免疫系统疾病；未使用激素及免疫抑制药等；无肝肾功能不全史；心脏复跳不良及血流动力学不稳定者除外。分为两组（n＝20），对照组（C组）和依达拉奉组（E组）。两组性别、年龄、体质量、心功能分级、心胸比及CPB时间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 麻醉和CPB麻醉前30min肌内注射哌替啶0.1mg／kg、东莨菪碱0.3mg。麻醉诱导：咪达唑仑0.15～0.20mg／kg、依托咪酯0.20～0.30mg／kg、舒芬太尼1.00～2.00μg／kg、维库溴铵0.10～0.12mg／kg静脉注射，气管插管后连接Ohmeda麻醉机行机械通气。潮气量8～10mg／kg，呼吸频率10～12次／分钟，吸呼比1∶2，吸入氧浓度100%。麻醉维持：静脉输入舒芬太尼、异丙酚、维库溴铵维持麻醉。右颈内静脉穿刺置管测中心静脉压（CVP），左桡动脉穿刺置管测平均动脉压（MAP）。E组在麻醉诱导后用100mL生理盐水稀释依达拉奉（南京先声东元制药有限公司）0.5mg／kg静脉滴注，锯胸骨前滴完；C组用等容量生理盐水代替。CPB前全身肝素化，维持激活全血凝固时间（ACT）480s以上，采用德国StockertⅢ型人工心肺机、意大利Dideco公司生产的膜式氧合器（成人型）行非搏动灌注。动脉端装有微栓过滤器，灌注流量20～24L·m-2·min-1，CPB中维持MAP 50～80mm Hg，红细胞压积（Hct）0.20～0.28，维持动脉血气及电解质平衡，降温至鼻咽温29～31℃，冷晶停跳液加局部低温保护心肌，复温速度控制在每3～4分钟升高1℃。

1.2.2 呼吸控制 术中采用控制通气（CMV）模式辅助呼吸，潮气量8～10mg／kg，呼吸频率10～12次／分钟，吸呼比1∶2，吸入氧浓度70%。CPB期间停止辅助呼吸，于腔静脉重新开放时再次辅助呼吸。记录复跳方式、CPB时间、主动脉阻断时间。

1.2.3 标本采集及检测 两组患者分别在麻醉后切皮前即刻（T0）、CPB 30min（T1）、停机（T2）、术毕（T3）、术后12h（T4）采集静脉血5mL，3 000r／min离心10min，取血清-70℃冻存待测。用酶联免疫吸附法（ELISA）检测肿瘤坏死因子α（TNF-α），用化学比色法检测丙二醛（MDA）浓度，超氧化物歧化酶（SOD）。为消除CPB中血液稀释的影响，测定值用Taylor公式校正：校正值＝实测值×术前Hct／取样时Hct。于T0、T2、T3、T4时采集动脉血样，进行血气分析，同时记录气道压的最大值（Pmax）及最小值（Pmin），按下列公式计算呼吸指数（RI）和肺顺应性（CL）：RI＝PA-aDO2／PaO2＝[（Pb-PH2O）×FiO2-PaO2-PaCO2]／PaO2，PA-aDO2为肺泡-动脉血氧分压差；Pb为大气压，标准状态下为760mm Hg计；PH2O为室温下饱和水蒸气压，标准状态下为47mm Hg。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，组内比较用t检验，组间比较用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况比较 两组患者心胸比例、术前ECG、手术时间、CPB时间、主动脉阻断时间的变化差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组不同时间点血浆TNF-α、MDA、SOD的变化比较与T0时比较，两组TNF-α、MDA、SOD升高（P＜0.05或P＜0.01）；与C组比较，T1～T4时，E组 TNF-α、MDA 降低，SOD升高（P＜0.05或P＜0.01），见表2。

2.3 两组不同时间点RI、CL的变化比较 与T0时比较，T2～T4时两组RI均升高，CL降低（P＜0.05或P＜0.01）；与C组比较，E组T2～T4时RI降低，CL升高（P＜0.05或P＜0.01），见表3。

表1 两组患者一般情况比较（n＝20）

表2 两组不同时间SOD、MDA、TNF-α的比较（±s，n＝20）

表2 两组不同时间SOD、MDA、TNF-α的比较（±s，n＝20）

a：P＜0.01，b：P＜0.05，与T0 时刻比较；c：P＜0.05，与C组同时间比较。

项目 组别 T0 T1 T2 T3 T4 TNF-α（pg／mL） E组 5.21±1.29 7.26±1.48ac 8.85±1.37ac 7.42±1.28ac 6.19±0.86bc C组 5.13±0.98 12.23±1.54a 13.81±2.76a 10.57±2.36a 8.17±1.69a SOD（U／mL） E组 18.43±4.93 37.52±7.79ac 33.57±4.47ac 28.50±4.95ac 25.39±5.38ac C组 17.62±4.89 26.56±4.57a 25.81±3.86a 22.59±4.38a 21.54±4.47a MDA（nmol／mL） E组 4.57±0.95 6.45±1.43ac 7.10±1.58ac 6.70±1.38ac 5.52±0.91bc C组 4.35±0.64 7.48±1.73a 9.42±1.95a 8.72±1.65a 7.69±1.41a

表3 两组不同时间RI和CL的比较（±s，n＝20）

表3 两组不同时间RI和CL的比较（±s，n＝20）

aP＜0.01，b：P＜0.05，与T0时刻比较；c P＜0.05，与C组同时间比较。

项目 组别 T0 T2 T3 T4 RI E 组 0.44±0.12 0.55±0.13bc 0.51±0.14bc 0.49±0.16bc C 组 0.45±0.13 0.73±0.14a 0.69±0.12a 0.63±0.14a CL（mL／cm H2O） E组 42.92±9.19 26.58±5.46a 36.27±10.45bc 40.52±9.14c C 组 45.32±7.92 27.36±6.04a 30.42±8.63a 34.38±7.79a

3 讨 论

RI是CPB后评价肺功能的可靠指标，与肺泡-动脉血氧分压呈正相关，与PaO2呈负相关；受通气／血流比、肺弥散功能以及通气状况的影响，其变化与肺功能状态明显相关，RI愈大说明肺功能愈差[4]；肺顺应性主要由肺泡表面张力和肺弹性阻力决定，可较敏感地反映肺实质的病理损伤。本研究中患者CPB后RI升高，肺顺应性下降，提示发生了一定程度的肺损伤。

CPB过程中当血液接触非生理管道后，中性粒细胞过度激活，在肺毛细血管内与内皮细胞黏附，同时转移成单电子，使还原辅酶Ⅱ氧化酶浓度升高，引起呼吸爆发，产生氧自由基[5]，腔静脉开放后，肺动脉恢复供血，富含高张力氧的血液进入肺脏，产生氧自由基。氧自由基一方面可与细胞膜上的不饱和脂肪酸反应，生成脂质氧化物，破坏生物膜，直接损伤肺实质细胞，另一方面还可损伤肺毛细血管基底膜等膜间质成分，导致肺水肿。氧自由基还可激活 NF-κB，活化的 NF-κB可促进TNF-α的转录和表达，进而促进多形核中性粒细胞的肺内聚集、激活，发生“呼吸爆发”，引起炎性反应的级联效应，加重肺损伤[6]。

TNF-α在体外循环肺损伤中占有重要地位，CPB时TNF-α升高是由于肺泡内单核细胞分泌增多所致，也是临床检测与诊断炎性反应的主要指标之一[7]。MDA是脂质过氧化反应的代谢终产物，其浓度可以反映细胞膜脂质结构受损程度。SOD反映体内抗氧化水平，是清除机体内自由基使其转化为无害的水和氧的重要酶[8]。本研究表明，患者CPB手术中存在明显的氧化应激反应与炎性反应，依达拉奉可以降低血浆TNF-α和MDA浓度，升高SOD活性，提示依达拉奉可能通过抑制氧化应激反应，降低全身炎性反应，从而改善肺功能，其机制包括：（1）抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列腺素类物质生成，减少炎性介质白三烯的生成，降低自由基的浓度[9]；（2）减少肺内中性粒细胞浸润，抑制细胞膜脂质过氧化反应及降低炎性反应程度[10]；（3）抑制 NF-κB激活，减少炎性细胞因子和诱导型一氧化氮合酶的产生，减轻肺损伤[11]。

综上所述，依达拉奉可减轻CPB下二尖瓣置换手术患者肺损伤，其机制可能与抑制氧化应激反应和炎性反应有关。

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