盐酸依福地平共研磨物的制备及其溶出特性的考察

侯延婷，孔庆靓，刘泽华，肖宛璐，邹梅娟，朴洪宇

（沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）

盐酸依福地平共研磨物的制备及其溶出特性的考察

侯延婷，孔庆靓，刘泽华，肖宛璐，邹梅娟*，朴洪宇

（沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）

目的通过行星式球磨法制备盐酸依福地平共研磨物以提高盐酸依福地平的溶出度。方法将盐酸依福地平与不同辅料进行共研磨，对不同的研磨时间、辅料的用量、辅料的形状及共研磨物粉体学性质等进行考察，使用了Peppas公式验证共研磨物的溶出机理，并用川北方程验证辅料流动性对共研磨物溶出的影响，从而筛选最优处方。结果MCC PH101、MCC KG802、CL-CMC-Na与难溶性药物盐酸依福地平以质量比3∶1的比例共研磨后，能很好的改善其体外溶出度。结论棒状或纤维状辅料与盐酸依福地平可以产生“网络状”结构的共研磨物，既有效的防止了微粉化后药物自身的聚集，也改善了其溶出机制，大幅度提高了盐酸依福地平的溶出度。

药剂学；盐酸依福地平；共研磨；溶出机制；粉体学性质

盐酸依福地平（efonidipine hydrochloride，NZ105，化学结构式见图1）为双重钙通道阻滞剂，由日本日产化学工业公司研发，于1994年在日本上市，常用于治疗原发性、肾性高血压和高血压合并2型糖尿病。盐酸依福地平属于BCSⅡ类药物，即溶解度低，膜透过性高。

Fig. 1 Structure of efonidipine hydrochloride图1 盐酸依福地平的化学结构式

盐酸依福地平属于方晶型晶体，研磨是降低其粒径的有效方法之一。难溶性药物与大分子载体共研磨可以减小药物的粒径；提高药物的润湿性，使其在溶出介质中得到更好的分散；高能量的研磨可以打破药物的整齐晶格排列，改变其晶型，形成亚稳形态。但是药物黏附在大分子载体的同时，药物本身也发生了聚集，而且经过共研磨之后药物大部分以范德华力黏附在大分子载体上，在溶出的过程中，若搅拌的剪切力大于范德华力，则药物会与辅料分开，由于药物表面积增加或者形成亚稳形态，药物很有可能重新聚集在一起，那么，辅料自身的性质对共研磨物的溶出度会有很大的影响。本研究重点考察了在共研磨的过程中，大分子载体自身的特性对盐酸依福地平研磨效果及溶出度的影响。

1 仪器与材料

PM行星式球磨机（南京驰顺科技发展有限公司），ZRD6-B药物溶出度仪（上海黄海药检仪器厂），UV-752紫外可见分光光度计（上海现科分光仪器有限公司）。盐酸依福地平（NZ105）原料药及其对照品（日本东京日研化学工业制药有限公司），微晶纤维素（MCC PH101、MCC KG802、MCC PH301、MCC PH200、MCC F-20JP，日本东京旭化成株式会社），羧甲基淀粉钠（CMS-Na，西安悦来医药科技有限公司），交联羧甲基纤维素钠（Cl-CMC-Na）、共聚维酮（PVPP-XL）（上海昌为医药辅料技术有限公司），一水乳糖（西安悦来医药科技有限公司），甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物（商品名为Eudragit L100-55，简称L100-55，德国埃森赢创工业集团），甲醇（色谱纯，天津康科德科技有限公司），其他试剂（分析纯，市售），实验用水为纯化水（杭州娃哈哈集团有限公司）。

2 方法

2.1 盐酸依福地平共研磨物的制备

称取处方中盐酸依福地平和辅料共4 g放入球磨罐中，加入120 g球磨珠，配平后混合均匀，放入行星式球磨机中，以35 Hz的运行速度正反交替运行5 min，停车3 min，研磨60 min后，过125 μm筛回收共研磨粉末，各处方组成见表1。

Table 1 The compositions of formula in this study表1 本研究中各处方组成

2.2 溶出度测定法

采用《中华人民共和国药典》2010版二部溶出度测定法附录XC中第二法，以500 mL的含质量分数为0.5%的吐温80 pH值6.5磷酸盐缓冲液、质量分数为0.5%的吐温80 pH值4.5磷酸盐缓冲液、质量分数为0.5%的吐温80 pH值1.2磷酸盐缓冲液、质量分数为0.5%的吐温80 水溶液和质量分数为 0.1%的水溶液作为漏槽条件下和非漏槽条件下的溶出介质，桨法，转速为 100 r·min-1，温度为（37±0.5）℃。待温度稳定后，分别向各溶出杯中投入样品，分别于0、5、15、30、45和60 min取样10 mL，用0.22 μm的滤膜过滤，同时补加新介质10 mL，取续滤液作为供试溶液。另取盐酸依福地平对照品约20 mg，精密称定，溶于25 mL甲醇后，以溶出介质定量稀释至500 mL，作为对照溶液。供试溶液和对照溶液按《中华人民共和国药典》2010版二部附录IVA中的紫外-可见分光光度法，在波长330 nm处测定吸光度，计算溶出量并绘制药物的溶出曲线。

2.3 轻敲实验（振实密度的测定）

取一定质量（约4 g）的共研磨粉末m0，放入10 mL量筒中，记录初始体积V0，启动轻巧仪，分别记录振敲次数为10、30、60、90、100、120、150、180、200次时粉末的体积（V1、V2、V3…Vn）。的计算公式如下：

得到振实体积Vn后，利用川北方程来计算共研磨粉末的流动性a和填充性b。

其中：

3 结果与讨论

3.1 盐酸依福地平共研磨物影响因素考察结果

3.1.1 研磨时间

研磨时间越长，研磨所产生的热量越多，长时间的研磨会使温度过高导致药物融化，所以考察了研磨时间为0、0.5、1.0、1.5和2.0 h对共研磨物溶出度的影响，结果见图2。结果表明，短时间的研磨使药物微粉化不充分，研磨1.0到2 .0 h的溶出度差别不是很明显，可能是由于长时间的研磨使药物融化或粒径较小导致药物自身聚集较多造成的。

3.1.2 溶出介质对NZ105溶出度的影响

由于NZ105本身含有一分子的HCl和乙醇，所以溶出介质的pH值也可以影响其溶出度，本研究考察不同溶出介质（质量分数）：0.5%吐温80 pH值6.5磷酸盐缓冲液、0.5%吐温80 pH值4.5磷酸盐缓冲液、0.5%吐温80 pH值1.2磷酸盐缓冲液、0.5%吐温80 水溶液对NZ105溶出度的影响，结果见图3。结果表明，溶出介质的pH值对NZ105共研磨物的溶出度影响不明显。在漏槽条件下即在质量分数0.5%吐温80水溶液中，共研磨物在30 min基本达到最大溶出度（图4），为了进一步解释释放机制，并且Peppas方程适用范围为溶出度在60%以下，所以考察了非漏槽条件即在质量分数0.1%吐温80水溶液中共研磨物的溶出行为（图5）。

Fig. 2 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with MCC PH101 (1∶3) using different milling time under sink condition图2 漏槽条件（0.5%Tween80的pH值6.5磷酸盐缓冲液）下盐酸依福地平与MCC PH101质量比1∶3在不同研磨时间的溶出曲线

Fig. 3 The dissolution profile of NZ105 co-milled with MCC PH101 1∶3 in 0.5% Tween80 solution at different pH图3 不同pH值的质量分数0.5%吐温80溶液下盐酸依福地平与MCC PH101质量比为1∶3的溶出曲线

Fig. 4 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with different type MCC 1∶3 in 0.5%Tween80图4 质量分数0.5%吐温水溶液下盐酸依福地平与不同型号MCC在质量比为1∶3)比例下的溶出曲线

Fig. 5 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with different type MCC 1∶3 in 0.1%Tween80图5 质量分数0.1%吐温水溶液下盐酸依福地平与不同型号MCC在质量比1∶3比例下的溶出曲线

3.1.3 辅料的添加量对NZ105溶出的影响

NZ105单独研磨容易粘连聚团，添加适量的辅料用以提高药物的分散性。作者考察了辅料量在共研磨过程中对NZ105溶出2 h溶出度的影响，结果见图6。结果表明，辅料量越多，NZ105的溶出度越大，药辅质量比为1∶3和1∶5的共研磨物溶出度相差不多，考虑到药辅质量比为1∶3的共研磨物在前40 min时的溶出效果较好和经济性，将药辅质量比确定为1∶3。但是在45 min左右，溶出度开始下降。可能是由于共研磨物的网络状结构被剪切力破坏或NZ105在溶出介质中失去了盐酸和乙醇变成不溶性依福地平并自身聚集。

Fig. 6 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with MCC PH101 at different ratios图6 盐酸依福地平与MCC PH101在不同比例下共研磨的溶出曲线

3.1.4 辅料性质对共研磨物溶出度的影响

从图7中可以看出，CL-CMC-Na的溶出度最好，CMS-Na的溶出存在突释现象，较为理想的溶出曲线是MCC-PH-101。但是像乳糖这类球状流动性较好的共研磨物并没有得到理想的溶出曲线。由于MCC有多种型号（这些不同型号之间密度、粒径、流动性、填充性存在差异），但其本身的性质相同，并且MCC经济环保，通过比较不同型号的MCC与盐酸依福地平共研磨物的溶出度（图5）可以看出，流动性不佳的PH-101和KG-802的溶出度较好。如果药物的浓度超过了饱和溶解度，那么会有一小部分的药物由于黏着力而黏附在大分子载体上，而大部分的药物会从大分子载体上分离产生自身聚集，MCC-PH-101与盐酸依福地平的不同比例共研磨物的溶出曲线符合这一规律（图6）。由于盐酸依福地平在溶出的过程中自身的盐酸和乙醇会溶解于水中形成不溶于水的依福地平从而导致盐酸依福地平的溶出量在45 min时开始有下降的趋势。

Fig. 7 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with different excipients at 1∶3 ratio图7 盐酸依福地平与不同辅料质量比1∶3共研磨后的溶出曲线

3.2 振实密度的测定

盐酸依福地平与辅料在不同质量比下共研磨后，发现，辅料越少共研磨物越容易黏附在球磨罐和球磨珠上，导致回收率下降。由川北方程可以计算出共研磨粉末的流动性与填充性，结果见表2、3。结果表明：a值小，共研磨物的流动性越好；b值越大，共研磨物的填充性越好。

Table 2 The flowability (a) and fillability (b) of co-millings (NZ105 co-milled with MCC PH101 at different ratio)表2 盐酸依福地平与MCC PH101在不同质量比下共研磨物的流动性（a）与填充性（b）

Table 3 The flowability (a) and fillability (b) of co-millings (NZ105 co-milled with different excipients at 1∶3 ratio)表3 盐酸依福地平与不同辅料在质量比1∶3下共研磨物的流动性（a）与填充性（b）

由表2可知，辅料的比例越小，共研磨物的流动性越差但填充性越好，说明辅料少的共研磨物黏性较大。辅料在与盐酸依福地平共研磨时，盐酸依福地平被微粉化，表面积增加，聚合力增强，比例大的辅料有更大的表面积供其黏附，从而减小了微粉化盐酸依福地平自身的聚集，使共研磨物的流动性增加，不宜黏在球磨罐和球磨珠上，保证了共研磨物的回收率。由表3可知，含有棒状或纤维状辅料的共研磨物的流动性比含球状或近球状辅料的共研磨物的差，填充性相反。

3.3 释放机理

研究共研磨物释放机理所采用的公式为Peppas公式：F=K•tn。

其中：F为共研磨粉末的累积溶出度，K为骨架的几何特征常数，t为溶出时间，n为释放指数。由Peppas公式计算出的释放指数和骨架几何特征常数见表4，不同几何形状骨架药物的释放指数及释放机制见表5。

Table 4 Release index (n) and the geometric characteristic constant (K) of the matrix calculated based on Peppas equation表4 由Peppas公式计算出的释放指数(n)和骨架的几何特征常数(K)

Table 5 The release index (n) and mechanism of different geometry表5 不同几何形状骨架药物的释放指数(n)及释放机制

棒状或纤维状辅料接近于圆柱体，从表4中各个共研磨物的n值可以看出，棒状或纤维状辅料的n值均在0.70～0.86内，说明这类共研磨物的溶出释放以溶蚀为主，而球状辅料的n值在0.40～0.70内，说明这类共研磨物的溶出释放以扩散为主。

3.4 共研磨物的扫描电镜图

从图8 中可知：盐酸依福地平原料药单独研磨之后，虽然粒径减小，颗粒表面积增加，但还是方晶型且小粒径的颗粒会聚集到大颗粒上（8A）；辅料共研磨后，大部分盐酸依福地平黏附在辅料表面，一少部分的盐酸依福地平产生自身聚集（8B）；从图8C中可以看出，棒状辅料与盐酸依福地平共研磨后，一部分盐酸依福地平自身聚集，由于棒状辅料会交叉重叠形成网格状结构，那么就会有一部分盐酸依福地平黏附在网格状结构的辅料表面，另外一部分粒径大小合适的盐酸依福地平则进入到网格状辅料内部，这样就形成了特殊的网络型共研磨物；而辅料与盐酸依福地平的比例也会影响骨架型共研磨物的形成，当盐酸依福地平与 MCC-PH-101质量比例为 1∶1时，由于超载，MCC-PH-101表面几乎全部被盐酸依福地平黏附，这使MCC-PH-101自身的交叉重叠减小，所以阻碍了网络型共研磨物的形成（8D）；颗粒状的辅料与盐酸依福地平共研磨后，盐酸依福地平除自身聚集外，其余均呈黏连状黏附在颗粒状辅料表面，辅料之间并没有再次聚集（8E）。球状和棒状辅料混合在一起与盐酸依福地平共研磨，由于辅料的增加使盐酸依福地平可黏附的表面积增大，但是可黏附表面积的增加并没有使盐酸依福地平的黏附增加，反而球形辅料的加入增加了物料在研磨过程中的逃逸性是研磨不充分并且阻碍了骨架型共研磨物的形成（8F）。从图7来看，棒状或纤维状的辅料与盐酸依福地平共研磨物能更好的改善盐酸依福地平的溶出度，可能就是这种网络型共聚物起到了主导作用：当共研磨粉末在溶出介质中润湿分散后，自身聚集的盐酸依福地平和网络型共研磨物表面的盐酸依福地平先被动扩散到溶出介质中，网络型共研磨物由于毛细管作用使溶出介质慢慢渗入网络内部，网络内部的盐酸依福地平被润湿后溶蚀到溶出介质中。通过Peppas公式的计算得出的棒状或纤维状辅料的共研磨物体外溶出释放更接近于溶蚀。在整个溶出过程中，网络型结构一直对未溶解的盐酸依福地平起到了支撑的作用，防止了未溶解的盐酸依福地平在溶出的过程中重新聚集。而球状或颗粒状的辅料，如乳糖这种可溶性辅料，在溶出的过程中逐渐溶解，使未溶解的盐酸依福地平失去了支撑物而重新聚集，导致盐酸依福地平的溶出并不理想。并且，从表3中可知，棒状或纤维状的辅料在与盐酸依福地平共研磨后，共研磨物的流动性低，且充填高，由于共研磨是一种物理粉碎方法，它是利用物料与球磨珠之间在高速的转动中产生的巨大摩擦力使物料微粉化。那么，物料的流动性和充填性就决定了共研磨物的研磨效果。颗粒状或球状辅料在共研磨的过程中就增加了物料的逃逸性，并且由于球形辅料是曲面形状，表面较为光滑，单靠盐酸依福地平的物理黏附力黏附，黏附的效果不是很明显，导致颗粒状或球状辅料与盐酸依福地平共研磨的效果不理想。不同型号的MCC与盐酸依福地平共研磨物的溶出也很好的证明了这一点，棒状的MCC PH101和MCC KG-802的溶出效果要好于颗粒状的MCC PH301、MCC PH200和MCC F-20JP（图8）。

Fig. 8 SEM images of different co-millings图8 各种共研磨物的电镜照片图

3.5 共研磨物的DSC图

不同共研磨物的DSC图见图9。结果表明，在约162 ℃处，盐酸依福地平和依福地平对照品均有吸收峰，而盐酸依福地平与MCC PH101在1∶3或1∶1比例下的共研磨物在此处均无吸收峰，盐酸依福地平与乳糖在1∶3比例下的共研磨物在此处有吸收峰。说明，盐酸依福地平与棒状辅料共研磨时，辅料自身的交错将大部分盐酸依福地平包裹在里面，而球状辅料则没有这个结构。

Fig. 9 DSC of NZ105, Efonidipine and co-millings of NZ105 with PH101图9 不同共研磨物的DSC曲线图

4 结论

盐酸依福地平与不同辅料共研磨，可以减小盐酸依福地平的粒径，部分盐酸依福地平会形成亚稳形态，增加了盐酸依福地平的润湿性，但同时也增加了药物的聚集力。棒状或纤维状的辅料与盐酸依福地平共研磨，由于棒状或纤维状辅料的不规则形状可以在研磨过程中产生巨大的摩擦力，减小物料的逃逸，使研磨更加充分，并且棒状或纤维状的辅料可以为盐酸依福地平提供较为平整的黏附表面，使这种物理聚合更加容易、持久。盐酸依福地平与棒状或纤维状辅料在合适的质量比1∶3下共研磨，一小部分盐酸依福地平会自身聚集，另外一部分盐酸依福地平会黏附在辅料的表面，由于辅料自身会交叉重叠形成网格状结构，一定粒径大小的盐酸依福地平在巨大的挤压力下会进入到网格状结构的空隙中，并且黏附在网格状的辅料表面，但由于有足够的辅料供其黏附，则黏附较少或没有黏附的辅料表面会由于自己的性质交叉重叠而在此堆积在一起形成网络型共研磨物，这样就将一部分的盐酸依福地平包裹在辅料内部。在溶出的过程中，自身聚集盐酸依福地平和网络型共研磨物表面的盐酸依福地平率先在溶出介质中被动扩散，由于毛细管作用，溶出介质慢慢渗入到网络结构中，使被网络包裹的盐酸依福地平润湿并从网络结构中溶蚀，所以，网络结构在盐酸依福地平的溶出中对未溶解的盐酸依福地平起到了一个支撑作用，有效的防止了介质中未溶解的盐酸依福地平的再次聚集。

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The preparation of efonidipine hydrochloride co-milling powder and investigate the dissolution: the influence of excipients

HOU Yan-ting, KONG Qin-liang, LIU Ze-hua, XIAO Wan-lu, ZOU Mei-juan*, PIAO Hong-yu
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 100016, China)

ObjectiveTo improve the solubility of efonidipine hydrochloride using a planetary ball-milling technique.MethodsEfonidipine hychloride was co-milled with different excipients, and the influence of different co-milling time on the dissolution rate, different content of excipients, the characteristic of excipients, powder properties of co-millings were studied. Peppas equation was used to explain the mechanism of dissolution, and Kawakita equation was applied to investigate the influence of flowability on dissolution. The optimized formulation was obtained.ResultsEfonidipine hydrochloride co-millings with MCC PH101, MCC KG802 and Cl-CMC-Na at 1∶3 ratio displayed a rapid-release characteristics.Conclusionsco-millings of efondipine hydrochloride with clavate or threadiness excipients can produce a network like structure, which can not only effectively prevent the aggregation of micronized drug after co-milling but also improve the dissolution rate of efonidipine hydrochloride.

pharmaceutics; efonidipine hydrochloride; co-milling; dissolution mechanism; powder property

R94

：A

(本篇责任编辑：赵桂芝)

（2015）05-0162-11

10.14146/j.cnki.cjp.2015.05.002

2015-03-28

侯延婷(1988-), 女(汉族), 辽宁本溪人, 硕士研究生, E-mail 452463556@qq.com; *通讯作者：邹梅娟(1974-), 女(汉族), 新疆和硕人, 副教授, 博士, 主要从事新剂型药剂学和生物药剂学研究, Tel. 024-23986326, E-mail zoumeijuan@163.com。