门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮对肝性脑病患者肝功能、认知功能、血氨及β-内啡肽水平的影响

刘国梁, 徐　静, 赖　鑫, 占晗琳

(江西省鹰潭市人民医院 1. 消化内科; 2. 肾内科; 3. 检验科, 江西 鹰潭, 335000)



门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮对肝性脑病患者肝功能、认知功能、血氨及β-内啡肽水平的影响

刘国梁1, 徐静2, 赖鑫3, 占晗琳2

(江西省鹰潭市人民医院 1. 消化内科; 2. 肾内科; 3. 检验科, 江西 鹰潭, 335000)

摘要:目的探讨门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮对肝性脑病患者肝功能、认知功能、血氨及β-内啡肽(β-EP)水平的影响。方法将85例肝性脑病患者随机分为观察组43例和对照组42例。2组均给予常规治疗，在此基础上，观察组静脉滴注门冬氨酸鸟氨酸及纳洛酮。观察2组治疗前及治疗7 d后谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、总胆红素(TBIL)及血氨和血浆β-EP水平的变化，比较神志清醒时间及治疗3 d后的尿量，并观察认知功能的改善情况。结果治疗7 d后，2组AST、ALT、γ-GT、TBIL及血氨和血浆β-EP水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，其中观察组降低幅度显著大于对照组；与对照组相比，观察组神志清醒时间更短，且尿量<1 000 mL的患者更少(P<0.05或P<0.01); 治疗7 d后，2组数字连接试验(NCT)结果较治疗前明显降低(P<0.01), 而数字符号试验(DST)明显升高(P<0.01)，其中观察组降低及升高幅度均显著大于对照组(P<0.01)。结论门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮不仅能有效降低肝性脑病患者血氨及血浆β-EP水平，还可改善肝功能，加速神志清醒，提高认知功能。

关键词:门冬氨酸; 鸟氨酸; 纳洛酮; 肝性脑病; 内啡肽

肝性脑病是由肝脏功能严重损害，不能及时清除血液中有害代谢产物，从而引起代谢紊乱、中枢神经系统功能失调所致，临床主要表现为意识障碍、行为失常等，严重者会出现昏迷，甚至死亡[1]。研究[2]表明，及时有效的治疗、快速催醒及改善肝功能对降低肝性脑病病死率及改善预后具有重要意义。门冬氨酸鸟氨酸是治疗肝炎、肝硬化的有效药物，可迅速降低机体血氨水平，促进肝细胞修复[3]。纳洛酮可通过抑制β-内啡肽(β-EP)合成，增强外周β-EP降解力，并阻断其对中枢神经的抑制作用来改善大脑代谢功能，发挥催醒的目的[4-5]。本研究通过采用门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮治疗肝性脑病患者，旨在探讨其对此类患者肝功能、认知功能、血氨及β-EP水平的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2012年4月—2014年4月鹰潭市人民医院收治的肝性脑病患者85例，所有患者均符合《内科学》(第7版)中肝性脑病的诊断标准[6]，排除精神和心理疾病，严重心、肺、肾、脑功能障碍，严重高血压病及老年性痴呆者。其中男52例，女33例；年龄30～68岁，平均(48.5±10.6)岁；病因：重型肝炎44例，肝硬化41例；肝性脑病分期：Ⅰ期(前驱期)7例，Ⅱ期(昏迷前期)50例，Ⅲ期(昏睡期)23例，Ⅳ期(昏迷期)5例。将患者随机分为观察组43例和对照组42例。观察组中男27例，女16例；年龄(48.9±10.4)岁；病因：重型肝炎23例，肝硬化20例；肝性脑病分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期25例，Ⅲ期11例，Ⅳ期3例。对照组中男25例，女17例；年龄(48.1±10.8)岁；病因：重型肝炎21例，肝硬化21例；肝性脑病分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期25例，Ⅲ期12例，Ⅳ期2例。2组性别、年龄、病因及分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 可比性良好。

1.2　方法

入院后，2组均给予常规治疗，包括去除诱因、低蛋白饮食、保持呼吸道通畅、维持水电解质和酸碱平衡、抗感染、减轻脑水肿及护肝等。在此基础上，观察组给予门冬氨酸鸟氨酸20 g+5%葡萄糖注射液250 mL, 静脉滴注，1次/d; 纳洛酮2 mg+5%葡萄糖注射液100 mL, 静脉滴注, 1次/d, 7 d为1个周期，依据病情变化治疗1～2个周期。

治疗前及治疗7 d后，分别采集2组患者静脉血，检测谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、总胆红素(TBIL)、血氨及血浆β-EP水平；采用数字连接试验(NCT)和数字符号试验(DST)评价2组认知功能。

1.3　观察指标

观察2组治疗前及治疗7 d后AST、ALT、γ-GT、TBIL及血氨和血浆β-EP水平的变化，统计2组神志清醒时间及治疗3 d后的尿量，并密切观察认知功能的改善情况。

1.4　判定标准

NCT: 在一页纸上随机分散数字1～25, 统计患者用连线顺序连接所有数字所耗费的时间，其中包括改正错误连接的时间; DST: 统计患者在90 s内写出的数字相应的符号数。

1.5　统计学方法

2结果

2.1　2组治疗前后肝功能改善情况比较

2组治疗前AST、ALT、γ-GT和TBIL水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组AST、ALT、γ-GT和TBIL水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，其中观察组降低幅度显著大于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2　2组临床症状改善情况

观察组患者神志清醒时间<1 d者显著多于对照组, >2 d者显著少于对照组(P<0.01)；治疗3d后，观察组尿量<1 000 mL者显著少于对照组(P<0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后肝功能改善情况比较±s)

与治疗前比较，**P<0.01; 与对照组比较，##P<0.01。

表2　2组临床症状改善情况[n(%)]

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

2.3　2组治疗前后血氨和血浆β-EP水平比较

治疗前，2组血氨和血浆β-EP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组血氨和β-EP水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，其中观察组降低幅度显著大于对照组(P<0.01)。见表3。

表3　2组治疗前后血氨和血浆β-EP水平比较±s)

与治疗前比较，**P<0.01; 与对照组比较，##P<0.01。

2.4　2组治疗前后认知功能改善情况比较

2组治疗前NCT及DST结果比较无显著差异(P>0.05)。治疗7 d后，2组NCT结果较治疗前明显降低(P<0.01), 而DST明显升高(P<0.01), 其中观察组降低及升高幅度均显著大于对照组(P<0.01)。见表4。

表4　2组治疗前后认知功能改善情况比较±s)

与治疗前比较，**P<0.01; 与对照组比较，##P<0.01

3讨论

肝性脑病是肝硬化失代偿期患者及重型肝炎患者最为常见的并发症之一，其临床表现和预后与发病原因不同、肝细胞损害程度不一及发病速度缓急等因素而有所差异。目前普遍认为，肝性脑病是由多因素共同作用所致，其中较为认可的是“氨中毒学说”及“β-EP诱导学说”[7]。前者认为，氨在门体分流时不经肝脏代谢而直接进入体循环过程，导致血氨含量升高，而血氨的代谢物又通过血脑屏障进入脑组织，引起大脑功能紊乱，导致人体出现性格、行为、智能的改变及意识障碍等表现[8]。血氨的代谢途径以肝脏的尿素循环和谷氨酰胺合成为主，因此减少氨吸收及加强氨排泄能有效减轻肝细胞的损伤。后者[9]认为，血浆中β-EP与肝性脑病的形成有一定关系。肝性脑病患者血浆中β-EP含量显著升高，该物质可影响三磷酸腺苷(ATP)的代谢过程，导致细胞膜稳定性下降，使人体中枢神经的传导通路发生障碍，从而出现精神行为异常等表现[10]。此外, β-EP还可结合大脑内阿片受体，抑制大脑皮层血液循环，使脑组织供血不足，脑细胞功能发生障碍，从而诱发或加重精神行为的异常[11]。

门冬氨酸鸟氨酸是L-门冬氨酸和鸟氨酸的复合物，可提供尿素和谷氨酰胺合成底物。其在体内经过生物代谢可分解为L-门冬氨酸和鸟氨酸，通过发挥各自生物活性来减少氨吸收，促进氨排泄。研究[12-13]表明，门冬氨酸鸟氨酸可加速受损肝细胞的修复与再生，促进血氨代谢及向其他物质的合成。纳洛酮是一种阿片受体特异性拮抗剂，该药本身无内在活性，但进入人体后可抑制内源性β-EP合成，加快外周循环血中β-EP分解，从而降低颅内血液循环中β-EP的含量，缓解其对中枢神经的抑制，以减轻脑水肿，具有较好的促醒作用。另一方面，纳洛酮可保持组织细胞溶酶体膜的稳定性，抑制炎症反应，减少氧自由基的释放，从而减轻脑水肿的程度，有利于脑细胞正常功能的恢复[14-15]。本研究结果显示，治疗7 d后，2组AST、ALT、γ-GT和TBIL水平均较治疗前明显降低，其中观察组降低幅度显著大于对照组，说明门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮能有效修复肝性脑病患者的受损肝细胞；观察组血氨及β-EP水平的降低幅度亦大于对照组，表明门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮可有效降低血氨和血浆β-EP水平；与对照组相比，观察组神志清醒时间更短，且尿量<1 000 mL的患者更少，说明该方案能明显缓解患者的临床症状；治疗7 d后，观察组NCT及DST结果改善幅度均显著大于对照组，表明该方案可有效减轻肝性脑病对患者中枢神经系统的负面影响，考虑与纳洛酮对中枢神经抑制的减轻作用有关。

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Effect of ornithine aspartate combined with naloxone on the liver function, cognitive function, plasma ammonium and β-endorphin of patients with hepatic encephalopathy

LIU Guoliang1, XU Jing2, LAI Xin3, ZHAN Hanlin2

(1.DepartmentofGastroenterology; 2.DepartmentofNephrology; 3.LaboratoryDepartment,YingtanPeople′sHospital,Yingtan,Jiangxi, 335000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of ornithine aspartate combined with naloxone on the liver function, cognitive function, plasma ammonium and β-endorphin (β-EP) of patients with hepatic encephalopathy (HE). MethodsEighty-five patients with HE were randomly divided into observation group (n=43) and control group (n=42). Both groups were given routine treatment. Based on this, observation group was intravenously injected ornithine aspartate and naloxone. The changes of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), γ-glycosyltransferase (GT), total bilirubin (TBIL), plasma ammonium and β-EP in two groups were observed before and 7 d after treatment, and consciousness time, urine output 3 d after treatment and improvement of cognitive function were also compared. Results7 d after treatment, the levels of AST, ALT, γ-GT, TBIL, plasma ammonium and β-EP all went down obviously in both groups compared with treatment before (P<0.01), in which the decreased range in observation group was larger than in control group. Compared with control group, the consciousness time in observation group was shorter, and the patients with urine output <1 000 mL less (P<0.05 orP<0.01). Compared with treatment before, the results of number-connecting-test (NCT) decreased dramatically in two groups (P<0.01), while those of digit symbol test increased 7 d

after treatment (P<0.01), in which the decreased and increased ranges of observation group

were more significant (P<0.01). ConclusionFor the patients with HE, ornithine aspartate combined with naloxone can effectively reduce the levels of plasma ammonium and β-EP, ameliorate liver function, accelerate consciousness and improve the cognitive function.

KEYWORDS:ornithine; aspartate; naloxone; hepatic encephalopathy; endorphin

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11522721)

收稿日期:2015-03-20

中图分类号:R 742

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-041-04

DOI:10.7619/jcmp.201517013