吲哚菁绿排泄试验与肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后肝衰竭的相关性分析

戚　诚，刘　博，胡　宁，白　楠，赵晓东(河北医科大学第二医院肿瘤外科，河北 石家庄 050000)



·论著·

吲哚菁绿排泄试验与肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后肝衰竭的相关性分析

戚诚，刘博，胡宁，白楠，赵晓东*(河北医科大学第二医院肿瘤外科，河北 石家庄 050000)

[摘要]目的分析吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)排泄试验和Child-Pugh分级与肝癌患者肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)后肝衰竭的相关性。方法回顾性分析行TACE的123例肝癌患者的临床资料，探讨术前ICG排泄试验15 min滞留率(ICG clearance rate at 15 min，ICG-R15)和Child-Pugh分级对术后肝衰竭的评估价值。结果123例患者的血清白蛋白水平与ICG-R15水平呈显著负相关(r=-0.643，P=0.014)，凝血酶原时间和总胆红素水平与ICG-R15水平呈显著正相关(r=0.723、P=0.006，r=0.855、P=0.000)，血清碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平与ICG-R15水平无相关。患者在TACE后有22例出现肝衰竭，Child-Pugh分级中A级有12例，B级有10例；肝脏Child-Pugh不同分级中，A级平均ICG-R15水平和K值分别为(6.01±3.11)%和(0.22±0.09) μg·kg-1·min-1，B级分别为(21.45±7.17)%和(0.09±0.06) μg·kg-1·min-1，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论ICG排泄试验和Child-Pugh分级是评价肝癌患者TACE术后肝脏功能的灵敏指标，与肝衰竭具有良好的相关性，对于制定合理治疗方案、判断治疗预后有指导意义。

[关键词]肝功能衰竭；肝动脉化疗栓塞术；吲哚菁绿排泄试验

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.010

肝癌是一种肝脏恶性肿瘤，分为原发性和继发性两类，流行病学资料显示，2012年我国肝癌发病率为29/10万，病死率为26/10万，在所有癌症死亡中仅次于肺癌[1-2]。目前临床常用的肝癌治疗方法主要包括手术治疗、放化疗、生物治疗和中医治疗。肝动脉栓塞化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，作为一种血管介入疗法，被认为是肝癌非手术切除的首选方法[3-4]。肝脏具有复杂的生理结构和多样的生理功能，术前都要对患者的肝脏储备功能进行评估。肝脏储备功能能够反映肝脏对各种手术治疗的损伤，体现肝脏所能承受的最大负荷，准确评估肝脏储备功能和损害程度是选择治疗方法、保证术后疗效和避免肝衰竭的重要举措。吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)排泄试验通过观察肝脏对ICG的摄取、处理和排泄过程，能够动态评价肝脏的储备功能[5]。本研究回顾性分析我院123例肝癌患者的临床资料，探讨ICG排泄试验与肝癌患者TACE后出现肝衰竭的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2014年6月—2015年6月来我院行TACE的123例肝癌患者的临床资料，所有患者经病理检查均确诊为肝癌，入选标准：①肝脏Child-Pugh分级为A、B级患者(Child-Pugh分级方法参照人民卫生出版社出版的《外科学》第7版:A级为5～6分，手术风险小，预后好；B级为7～9分，手术风险适中；C级为超过10分，手术风险较大)；②其他不宜手术切除的患者。排除标准：①弥漫肝癌患者、肿瘤组织超过70%的患者；②严重肾功能、心肺功能不全患者；③凝血功能严重减退患者。原发性肝癌87例，继发性肝癌36例，男82例，女41例，年龄42～61岁，平均(50.61±8.22)岁，肝脏Child-Pugh分级A级79例，B级44例，所有患者术前均接受ICG排泄试验，根据ICG排泄试验15 min滞留率(indocyganine green clearance rate at 15 min,ICG-R15)结果将患者分为3组：ICG-R15≤15%组73例，男性53例，女性20例,年龄43～55岁，平均(48.69±5.32)岁；ICG-R15>15%～20%组30例，男性19例，女性11例，年龄 42～60 岁，年龄(51.01±6.01)岁；ICG-R15>20%组20例，男性10例，女性10例，年龄42～61岁，平均(50.92±6.22)岁。3组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

所有患者及家属均对本研究知情，并签订知情同意书。

1.2研究方法①肝生化及功能检查：所有患者术前接受以下检查：血常规、凝血功能、肝功能、肾功能等生化检查和肝脏B超、上腹部CT(必要时MRI)影像学检查，并检查有无肝腹水和肝性脑病，术后1、3、5、7 d均检查肝生化及功能；②ICG-R15试验：所有患者检测前进行碘过敏试验，结果均为阴性；试验前所有患者6 h禁食禁水，将其体质量、身高、空腹血红蛋白数值输入仪器，ICG剂量为0.5 mg/kg，计算用量，配置静脉滴注浓度为500 mg/L；患者取仰卧位，正确连接肝脏储备功能分析仪后，取肘正中静脉注射ICG溶液，6 min后肝功能储备功能分析仪测定体内ICG浓度，自动计算ICG-R15和ICG血浆清除率(K)值。注射用ICG试剂，25 mg/瓶，分析仪器型号为DDG-3300K，生产厂家为日本光电工业株式会社。

1.3治疗方式所有患者均接受TACE[6]：采用Seldinger法穿刺，穿刺针在腹沟股下方对股动脉穿刺，置入导丝后穿刺针退出，在X射线透视下借助导丝置入导管，对肝动脉进行数字减影血管造影，明确肿瘤的数目、大小以及周围血管的分布情况，在造影指导下将导管置入肿瘤组织供养血管，导管作为化疗药物或栓塞物的置入口，先将化疗药物的碘油乳剂栓塞于肿瘤组织的供血血管的末梢，便于后续化疗药物置入，靶向杀死肿瘤细胞，再用明胶海绵栓塞供血血管的近端，阻断肿瘤组织的血液供给。术后拔出导管，并对穿刺处加压止血、包扎。

1.4观察指标①观察患者术后肝功能变化，依据“肝功能衰竭诊治指南(2012)”[7]判断肝衰竭人数，按照ICG-R15数值分组，并分析肝衰竭与不同Child-Pugh分级的相关性，探讨不同Child-Pugh分级组患者的ICG-R15水平和K值的差异，肝衰竭的诊断参照临床表现和辅助检查，如明显消化道症状、黄疸快速加深、凝血酶原时间延长、腹水、肝性脑病等，包括急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。②比较患者术前肝脏主要生化指标与ICG-R15水平的相关性，血清生化指标包括丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清白蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、总肝红素(total blirubin,TBil)。

1.5统计学方法应用SPSS 18.0统计学软件处理数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较分别采用F检验、q检验和t检验；相关性采用Pearson分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1术前不同ICG-R15分组血清生化指标比较ICG-R15≤15%组和ICG-R15>15%～20%组血清ALT、AST、Alb 均高于ICG-R15>20%组，且ICG-R15>15%～20%组又高于ICG-R15≤15%组(P<0.05)；ICG-R15≤15%组ALP 低于ICG-R15>20%组，ICG-R15>15%～20%组高于ICG-R15>20%组(P<0.05)；随着ICG-R15的增大，血清PT和TBiL水平明显升高(P<0.05)。见表1。

表1术前不同ICG-R15分组血清生化指标比较

Table 1Preoperative serum biochemical indices of different ICG-R15 grades

组别 例数ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)Alb(g/L)PT(s)TBil(μmol/L)ICG-R15≤15%7395.32±8.11*#86.98±7.65*#67.23±5.11*#41.05±4.01*#10.07±0.11*#22.31±2.16*#ICG-R15>15%～20%30112.36±9.17*100.56±9.33*90.45±8.17*36.53±4.21*15.76±0.51*61.92±8.23*ICG-R15>20%2059.76±4.4176.94±5.1284.12±5.1832.18±3.1518.11±0.59136.38±8.56 F267.84764.887182.83844.8305472.5133403.196 P0.0000.0000.0000.0000.0000.000

*P<0.05与ICG-R15>20%比较#P<0.05与ICG-R15>15%～20%比较(q检验)2.2相关性分析Alb水平与ICG-R15水平呈显著负相关，PT和TBil水平与ICG-R15水平呈显著正相关，血清ALP、AST和ALT水平与ICG-R15水平无相关性，见表2。

表2　术前血清生化指标与ICG-R15的相关性

2.3Child-Pugh分级与肝衰竭123例患者术后有22例患者出现肝衰竭，其中Child-Pugh A级12例，Child-Pugh B级10例；肝衰竭患者与未肝衰竭患者Child-Pugh分级差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4不同Child-Pugh分级ICG-R15和K值比较Child-Pugh A级ICG-R15低于Child-Pugh B级，而K值高于Child-Pugh B级，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表3　Child-Pugh分级与肝衰竭

表4肝脏Child-Pugh分级与ICG-R15水平和K值

Table 4Child-Pugh classification,ICG-15R and K value

组别例数ICG-R15(%)K(μg·kg-1·min-1)Child-PughA级796.01±3.110.22±0.09Child-PughB级4421.45±7.170.09±0.06χ2 24.16232.369P 0.0020.000

3讨论

临床上肝癌治疗多以手术切除为主，手术创伤大、病程多反复、成功率低、患者生存质量差、病死率高，这部分患者多属于晚期，治疗效果差。TACE通过动脉插管对肿瘤组织附近的血管进行选择性栓塞，阻断靶动脉，阻断肿瘤组织的血液供给，使肿瘤组织缺血而亡，同时靶向灌注化疗药物，抑制和杀死肿瘤细胞，具有创伤小、可反复使用、预后好、不良反应小等优点，尤其适用于早期肝癌、富血供的肝癌[8]、不能手术或者手术失败的晚期肝癌、肝门静脉未堵塞肝癌，不能用于治疗凝血功能减退、弥散性伴随转移和肿瘤组织过大的肝癌患者。

为判断手术时机、选择合理治疗方法、预防术后肝衰竭、保证治疗效果，术前对患者的肝功能正确评估具有重要临床价值。肝脏储备功能是指患者健康肝实质细胞的正常生理功能总和，它是肝脏对损伤的一种代偿能力，临床上评价肝功能最常用的方法包括血清生化指标、肝脏Child-Pugh分级、端粒酶活性监测和一些影像学检查，其中血清生化指标的应用最多，这些指标主要包括ALT、AST、TBil、Alb、PT和活动度等[9-10]。由于肝脏生理功能的复杂性，同一级患者的肝脏储备功能评价结果也大相径庭，因此，为了全面准确地评价肝脏功能和储备情况，对重症患者进行动态监测也是十分必要的。ICG排泄试验就是一种广为应用的评价肝脏功能的动态检验方法，ICG-R15是临床评价肝脏功能的重要指标[11]。

本研究结果显示，ICG-R15水平与患者术前空腹血清中的Alb、PT和TBil的浓度具有显著相关性，ICG-R15水平越低，Alb的含量越高，PT越短，TBil浓度越低，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)，而ICG-R15水平与血清中的ALT、AST和ALT含量无显著相关性。由此可以看出，不是所有的血清生物化学指标都与ICG-R15的检查结果一致。

肝脏Child-Pugh分级也是一种临床上最常用的肝功能评分系统，通过对肝脏功能评分来划分等级，但由于肝脏结构、功能的复杂性和多样性，即使同一级别患者的肝脏水平也千差万别，不能准确反映肝脏整体状态[12-13]。本研究123例患者中，Child-Pugh A级79例，Child-Pugh B级44例，术后发生肝衰竭Child-Pugh A级12例，Child-Pugh B级10例，差异无统计学意义。因此，在本研究中单独应用Child-Pugh评分分级系统并不能对肝脏功能作出准确评估，可能与本研究的样本量小有关。本研究肝脏Child-Pugh分级A级患者的ICG-R15水平明显低于Child-Pugh B级，K值明显高于Child-Pugh B级。由此可见，Child-Pugh分级在一定程度上与ICG-R15水平具有相关性。

ICG是一种无毒的红光感光染料，它通过静脉进入血液后以蛋白结合物的形式转运，被肝脏选择性摄取后经过代谢和排泄，直接进入胆汁，不经过其他排泄，因此利用红外线原理监测血液中ICG的浓度就可以准确计算出肝脏对它的清除率，进而动态评价肝脏的储备功能，是一种操作简单、方便的检验方法。本研究结果表明，患者术前ICG-R15水平与术后发生肝衰竭具有一定的相关性，联合Child-Pugh分级方法，能够对肝脏储备功能进行相对全面、准确的评估，有利于手术方案的选择，从而避免不合理治疗方案对肝脏造成的再次损伤。

[参考文献]

[1]王维娜，郑志峰，胡杰，等.肝动脉插管化疗栓塞联合索拉菲尼治疗中晚期肝细胞癌对患者血清血管内皮生长因子水平及疗效的影响[J].临床荟萃，2015，30(9):1029-1032.

[2]van der Vorst JR,Hutteman M,Mieog JS,et al.Near-infrared fluorescence imaging of liver metastases in rats using indocyanine green[J].J Surg Res，2012，17(2):266-271.

[3]Fung J，Poon RT，Yu WC，et al.Use of liver stiffness measurement for liver resection surgery: correlation with indocyanine green clearance testing and post-operative outcome[J].PLoS One,2013,8(8):e72306.

[4]Peloso A,Franchi E,Canepa MC，et al.Combined use of intraoperative ultrasound and indocyanine green fluorescence imaging to detect liver metastases from colorectal cancer[J].HPB (Oxford)，2013，15(12):928-934.

[5]唐哲，岳珂珂，万仁瑞，等.吲哚菁绿试验对巴塞罗那临床肝癌分期B期肝癌患者手术风险评估[J].中华实验外科杂志，2014，31(10):2122-2124.

[6]刘德鑫，李平，李华东.肝癌介入治疗的疗效分析[J].河北医科大学学报，2011，32(9):1042-1044.

[7]Chen Y，Wang X，Wang J，et al.Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies [J].Eur J Cancer，2012，48(14):2137-2145.

[8]潘龙，杜成友，李德卫.吲哚菁绿排泄试验在门静脉高压症择期手术中的意义[J].重庆医科大学学报，2014，39(7):1041-1044.

[9]Mizuguchi T，Kawamoto M，Meguro M，et al.Preoperative liver function assessments to estimate the prognosis and safety of liver resections[J].Surg Today,2014,44(1):1-10.

[10]Kim JM,Kwon CH,Joh JW，et al.Can the model for end-stage liver disease score replace the indocyanine green clearance test in the selection of right hemihepatectomy in Child-Pugh class A?[J].Ann Surg Treat Res，2014,86(3):122-129.

[11]刘国岩，荚卫东，许戈良，等.吲哚菁绿排泄试验评估肝脏缺血再灌注损伤的临床研究[J].安徽医科大学学报，2013，48(5):549-551.

[12]Takasu M，Baba Y，Awai K.Trabecular bone changes in the spine after transarterial chemoembolization therapy for hepatocellular carcinoma[J].Clin Calcium，2015,25(11):1659-1666.

[13]Yoon HI,Koom WS,Lee IJ，et al.The significance of ICGR15 in predicting hepatic toxicity in patients receiving radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Liver Int，2012，32(7):1165-1171.

(本文编辑：许卓文)

Relevance study of indocyanine green excretion test and liver failure after transcatheter arterial chemoembolization in liver cancer patients

QI Cheng,LIU Bo,HU Ning,BAI Nan,ZHAO Xiao-dong*

(Department of Oncological Surgery,the Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the relevance of indocyanine green( ICG) excretion test,Child-Pugh classification and postoperative liver failure after transcatheter arterial chemoembolization(TACE) in liver cancer patients.MethodsRetrospective analysis was made in the clinical data of 123 liver cancer patients who had received TACE,and the value of ICG clearance rate at 15 min(ICG-R15) and Child-Pugh classification after operation were assessed for liver function.ResultsSerum level of albumin was negatively correlated with ICG-R15 in 123 liver cancer patients(r=-0.643，P=0.014),and prothrombin time and total bilirubin of 123 patients were positive correlated with ICG-R15(r=0.723，P=0.006，r=0.855，P=0.000),but alkaline phosphatase,aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase were not correlated with ICG-R15.In 123 patients who received TACE treatment,22 cases presented liver failure,involving 12 cases in A grade and 10 cases in grade B.The level preoperative ICG-R15 and K value of patients in grade A were respectively (6.01±3.11)% and (0.22±0.09) μg·kg-1·min-1,while those in grade B were (21.45±7.17)% and (0.09±0.06) μg·kg-1·min-1,the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionICG excretion test and Child-Pugh classification are sensitive indicators of postoperative liver function for TACE in liver cancer patients,and they have good correlation with liver failure,and provide guidance for reasonable treatment program and predicting treatment outcomes.

[Key words]liver failure；transcatheter arterial chemoembolization；indocyanine green excretion test

[中图分类号]R575.3

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)12-1400-04

[作者简介]戚诚(1977-)，男，山东济南人，河北医科大学第二*通讯作者。E-mail：larrygh@aliyun.com

[收稿日期]2015-10-27；[修回日期]2015-11-02

医院主治医师，医学硕士，从事肿瘤微创治疗研究。