急性冠状动脉综合征患者血清卵泡抑素样蛋白1水平的变化及其临床意义＊

孙黎明，陈 斌，周 哲，朱映红，董 政，汪明琅

（江苏省连云港市第二人民医院心内科 222006）

随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，冠心病（coronary heart disease，CHD）的发病率及病死率不断增加，已经成为威胁人类健康的最重要的疾病之一。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是CHD 非常重要的临床表现形式，指的是在冠状动脉粥样硬化狭窄的基础上，斑块破裂出血、血栓形成，堵塞管腔，引起急性的心肌缺血坏死而导致的一组临床综合征，其临床类型有不稳定型心绞痛（UAP）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）。ACS临床特点为起病急速、病情凶险、病死率高、预后不良等，所以，近年来人们始终致力于研究ACS的发病早期的病情评估、危险分层，对于指导ACS患者临床治疗决策、减少并发症、改善患者的预后具有非常重要的意义。本课题通过对ACS 患者血清卵泡抑素样蛋白1（follistatin-like 1，FSTL1）水平测定与分析，旨在探讨ACS患者血清FSTL1水平变化的临床意义，为FSTL1应用于临床提供一定参考依据。

表1 各组患者血清生化指标及FSTL1水平比较（±s）

表1 各组患者血清生化指标及FSTL1水平比较（±s）

★：P＜0.01，与NC组比较；＃：P＜0.01，与SAP组比较。

项目 NC组（n＝30） SAP组（n＝25） UAP组（n＝43） NSTEMI组（n＝34） STEMI组（n＝46）FPG（mmol／L） 5.92±1.56 5.83±1.39 5.78±1.50 5.74±1.40 5.86±1.32 TC（mmol／L） 4.34±0.90 4.68±0.86 4.37±0.93 4.69±0.83 4.81±0.85 TG（mmol／L） 1.73±0.70 1.80±0.78 1.68±0.77 1.73±0.81 1.66±0.72 HDL-C（mmol／L） 1.11±0.24 1.06±0.21 1.13±0.24 1.09±0.24 1.07±0.18 LDL-C（mmol／L） 2.36±0.53 2.96±0.53★ 2.69±0.44★ 2.73±0.43★ 2.77±0.44★肌酐（μmol／L） 66.33±9.66 70.92±10.10 66.74±10.00 68.94±10.75 69.50±10.25尿酸（μmol／L） 303.80±50.77 325.48±64.97 331.23±68.50 330.50±66.52 322.54±65.10 FSTL1（ng／mL） 4.08（2.47～4.78） 4.22（3.04～5.07） 10.45（8.89～14.30）★＃9.08（7.42～12.66）★＃10.30（8.65～13.60）★＃

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2011年12月本院心内科住院CHD 患者（均由冠状动脉造影确诊）148例，其中，稳定型心 绞 痛25 例（SAP 组）、UAP 43 例（UAP 组）、急 性NSTEMT 34 例（NSTEMI组）、急 性STEMI 46 例（STEMI组）。所有患者，男77 例，女71 例，平均年龄（61.19±7.66）岁；选取同期经冠状动脉造影排除CHD 的30 例为正常对照组（NC组），其中，男16例，女14例，平均年龄（60.63±8.19）岁。入选标准：根据2007年《中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》、《不稳定性心绞痛和非ST 段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》及2010年《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》诊断标准。排除标准：心功能不全、心脏瓣膜疾病、心肌病、先天性心脏病、大量饮酒史、肝肾功能损害、急慢感染性疾病和风湿免疫性疾病及恶性肿瘤患者等。

1.2 方法 分别采集入选病例的一般临床资料，包括既往史、吸烟史、心脏病家族史、性别、年龄、身高、体质量指数（BMI）、血压等。住院第2天凌晨6：00空腹采取血标本，检测血常规、肝功能、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、尿素氮、空腹血糖（FPG）、血脂、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高敏C 反应蛋白（hs-CRP）、肌钙蛋白I（cTnI）及FSTL1。血清FSTL1检测方法：患者住院次日凌晨6：00安静仰卧5min，从右肘正中静脉采集4 mL静脉血注入非抗凝试管中，室温下静置30min后，在4 ℃下以3 000r／min离心10min，分离的血清置于-80 ℃冰箱中冷冻保存直至检测，采用酶联免疫吸附法测定（其试剂盒由CUSABIO BIOTECH CO.LTD 公司提供）。相关生化指标由自动化分析仪检测。CHD 患者按照指南规范治疗，ACS患者随访12个月，记录心血管事件包括不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭及心源性猝死等发生情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0软件包进行统计学处理。计量资料采用±s表示，用单因素方差分析检验，FSTL1 为非正态分布的连续变量，采用中位数（三分位区间）表示，两组连续变量的中位数比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用百分比表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组患者一般临床特征比较 SAP 组、UAP 组、NSTEMI组、STEMI组与NC 组在年龄、性别、高血压构成比、糖尿病构成比、高脂血症构成比及BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、Cr、UA 水 平 比较 差 异 均 无 统 计 学 意义（P＞0.05）；CHD 各 组LDL-C水平与NC组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。

2.2 各组患者血清FSTL1 水平比较 血清FSTL1 水平在SAP组与NC组比较有所增加，但两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；血清FSTL1水平在急性冠状动脉综合征各组与NC组、SAP组比较显著增加，差异有统计学意义（P＜0.01）；而血清FSTL1水平在急性冠状动脉综合征各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1、图1。

图1 各组血清FSTL1水平比较

2.3 ACS患者随访12个月心血管事件发生情况 遵照急性冠状动脉综合征患者血清FSTL1水平的三分位数，将其分为3组，血清FSTL1水平第1组（41例）为5.48～8.95ng／mL；第2 组（41 例）为9.01～12.02ng／mL；第3 组（41 例）为12.04～20.30ng／mL。随访12个月，各组心血管事件发生总数百分比：第2组、第3组与第1组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），第3 组与第2 组比较差异虽无统计学意义（P＞0.05），但有明显增加的趋势，提示随着ACS患者血清FSTL1水平增高，心血管事件发生率增加（表2）。

表2 ACS患者随访12个月心血管事件发生 情况比较［n（%）］

3 讨 论

FSTL1是一种细胞外基质糖蛋白，又称为TSC-36 或FAP，因FSTL1与卵泡抑素（一种激活素抑制剂）的特征性结构（FS domain）有相似的氨基酸序列而依其命名［1］。该蛋白参与机体诸多病理生理过程而发挥作用，FSTL1可以抑制肿瘤细胞的增殖与迁徙，促进肿瘤细胞凋亡，同时在关节炎的发生、发展过程中发挥重要作用。近年来动物实验表明，FSTL1 能促进缺血肌组织中血管形成，改善血管内皮细胞功能，抑制损伤血管的血管平滑肌增殖和迁移，FSTL1是由心肌细胞分泌的一种分泌性蛋白，具有心肌保护作用［2-3］。Lara-Pezzi等［4］用实时定量PCR 对心力衰竭的心肌组织分析显示，其心肌中FSTL1的表达是升高的，并且随着心力衰竭加重而表达水平升高，因此，FSTL1可以作为评价心力衰竭严重程度的一项指标。近期Widera等［5］用酶联免疫夹心法检测ACS患者血清FSTL1水平，结果显示ACS患者血清FSTL1水平较NC组明显升高，并且其水平的高低与ACS 患者总病死率相关，提示FSTL1在ACS诊断与预后方面具有一定的临床应用价值。

本研究显示，急性冠状动脉综合征各组患者的血清FSTL1水平均高于NC 组及SAP 组（P＜0.01）；而急性冠状动脉综合征各组之间血清FSTL1 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。这与Widera等［5］和张芃等［6］研究结果相似（ACS患者血清FSTL1 明显高于正常对照者）。然而，Widera等检测的血清FSTL1水平明显高于本研究结果，这可能与研究人群选择的差异和实验方法的不同有关。本临床研究还显示急性冠状动脉综合征各组患者的血清FSTL1水平明显高于稳定性CHD 患者，这一现象可能的解释为SAP 和ACS急性发作时心脏病理、生理变化不同有关，相比SAP患者而言，ACS患者发生急性缺血性胸痛时，心肌缺血较重、心脏血流动力学改变较明显，心脏的负荷过重，而FSTL1是心脏分泌的分泌性蛋白，因此，ACS患者血清FSTL1 水平显著升高。在动物实验研究显示心肌缺血、心肌梗死和心脏压力负荷过重时，FSTL1表达、分泌增加［2］。上述结果尚需大样本研究证实。而稳定性CHD 患者血清FSTL1水平与NC组比较差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较小有关。

El-Armouche等［7］研究认为ACS 患者血清FSTL1 高于中位数者比低于中位数者死亡风险升高，ACS 患者血清FSTL1水平越高其生存率越低、预后越差。众多研究提示血清FSTL1水平对于CHD、心力衰竭患者病情评估及其预后判断等方面具有一定作用［4，7］。本研究ACS患者随访12个月，血清FSTL1水平高者较血清FSTL1水平低者心血管事件发生率明显增加。虽然第3组与第2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但有增加趋势，可能是因为病例数较少的原因。提示随着ACS患者血清FSTL1水平增高，心血管事件发生率也增加，表明CHD 患者，尤其是ACS患者，可能心肌缺血损伤越重，也有可能冠状动脉病变越重，心肌细胞分泌到血液的FSTL1水平就越高，对心脏功能不良影响越大，预后越差。确切机制尚需研究。

总之，ACS患者血清FSTL1明显高于正常对照者及稳定型CHD 患者，ACS患者血清FSTL1水平越高，心血管事件发生率越高，预后越差。FSTL1水平对于ACS患者早期辅助诊断、病情评估、预后判断有一定临床应用价值，值得深入探讨。

［1］ Shibanuma M，Mashimo J，Mita A，et al.Cloning from a mouse osteoblastic cell line of a set of transforminggrowth-factor-beta 1-regulated genes，one of which seems to encode a follistatin-related polypeptide［J］.Eur J Biochem，1993，217（1）：13-19.

［2］ Oshima Y，Ouchi N，Sato K，et al.Follistatin-like 1is an Akt-regulated cardioprotective factor that is secreted by the heart［J］.Circulation，2008，117：3099-3108.

［3］ Widera C，Giannitsis E，Kempf T，et al.Identification of follistatin like 1by expression cloning as an activator of the growth differentiation factor 15gene and a prognostic biomarker in acute coronoary syndrome［J］.Clin Chem，2012，58（8）：1233-1241.

［4］ Lara-Pezzi E，Felkin LE，Birks EJ，et al.Expression of follistatin-related genes is altered in heart failure［J］.Endocrinology，2008，149（11）：5822-5827.

［5］ Widera C，Horn-Wichmann R，Kempf T，et al.Circulating concentrations of follistatin-like 1in healthy individuals and patients with acute coronary syndrome as assessed by an immunoluminometric sandwich assay［J］.Clin Chem，2009，55（10）：1794-1800.

［6］ 张芃，郑哲，魏英杰，等.人血清卵泡抑素样蛋白1与器质性心脏病左心室重构程度的相关性研究［J］.心肺血管病杂志，2010，29（3）：169-173.

［7］ El-Armouche A，Ouchi N，Tanaka K，et al.Follistatin-like 1in chronic systolic heart failure：a marker of left ventricular remodeling［J］.Circ Heart Fail，2011，4（5）：621-627.