吉妮柔适宫内节育器副反应和同房不适的系统评价

张 文 干玎竹 吴尚纯

1.北京协和医学院研究生院（100730）；2.国家卫生计生委科学技术研究所

吉妮宫内节育器（IUD）早在1990年开始就由世界卫生组织在中国组织引入性临床试验，1997年正式临床上市至今已应用了十多年的时间，累计超过200万妇女应用吉妮IUD避孕［1］。其固定式放置减少了脱落的几率；铜表面积大（含铜表面积为330mm2），有较好的避孕效果；摒弃了传统的支架结构，减少对子宫的刺激；尤其是经过多次改进的吉妮柔适IUD尾丝纤细、柔韧，方便取出，同时此设计也是为了减少同房不适感，降低因症取出率。本研究重点关注吉妮柔适IUD在同房不适方面与吉妮IN、吉妮致美IUD相比是否有所改善，同时比较吉妮柔适与其他目前使用较普遍的TCu380A、元宫Cu300、母体乐Cu375IUD在副反应方面的差别。

1 研究方法

1.1 文献检索

首先使用计算机检索中文数据库包括：中国生物医学文献数据库（CBMdisc）（2008～2013）、中国知识基础设施工程数据库（CNKI）（2008～2013）、万方数据库（2008～2013）、维普数据库（2008～2013）。检索词包括“吉妮柔适”、“TCu380A”、“吉妮”、“元宫”、“母体乐”等。对检索到的文献逐篇阅读题目和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，合并重复和一稿多投的文献。然后进一步查找初筛拟纳入的文献，逐篇阅读原文，根据纳入和排除标准确定纳入文献。

1.2 文献的纳入和排除标准

纳入标准：纳入吉妮柔适与吉妮IN、吉妮致美IUD在同房不适方面比较的对照试验。纳入2008～2013年间有关吉妮柔适使用的副反应、并发症的随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT）。排除标准：排除非月经间期放置或非单一时期（既有月经间期放置，又有人工流产后即时放置或哺乳期）置器的研究；排除缺乏结局指标（副反应、同房不适发生率）的研究；排除非平行对照试验。

1.3 文献质量评价与资料提取

文献质量评价和资料提取由至少两名经训练合格的评价员各自独立完成，并交叉核对，出现不同意见时与第三位评价员讨论解决。RCT的质量评价按照Juni等［2］的标准进行：随机方法是否正确；是否做到分配隐藏、方法是否正确；是否采用盲法（由于放置IUD的特殊性，通常至多采用单盲，即盲受试者）；有无失访、退出，如有失访、退出，是否采用ITT分析。据此将纳入文献质量分为A、B、C三级。非随机对照研究质量评价参照Stroup等［3］标准。其它参考因素包括：是否为多中心研究；两组间基线是否一致；是否存在混杂因素与交互作用；统计处理方法。根据两类指标对数据进行分析和比较，一是对吉妮柔适IUD特别关注的指标，即同房时配偶因尾丝刺激所产生的不适主诉（下简称同房不适）；二是副反应发生率，主要包括出血、疼痛和阴道分泌物增多等。在所纳入的文献中，对相关副反应的指标，如经量增加、经期延长、不规则出血、白带增多等均没有具体定义，也没有客观测定所获的结果，因此均为观察对象的主观描述。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.0软件。二分类变量采用比值比（OR）及其95%CI为疗效分析统计量，检验水准取α＝0.05（双侧）。文献间异质性检验用卡方检验，检验水准取α＝0.05（双侧），当P＜0.05时，认为存在异质性。同质数据采用固定效应模型；有异质性者，采用随机效应模型合并分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果及质量分析

共检索到177篇文献，通过阅读文题和摘要，初筛排除142篇，进一步阅读35篇全文，复筛排除28篇，最终纳入7篇文献［4－10］。所有文献都制定了明确纳入和排除标准，其中B级文献2篇［6，9］，C级5篇［4，5，7，8，10］。见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.2 吉妮柔适和吉妮IN IUD比较

纳入的3篇文献均在第12个月时进行了随访。结果显示，吉妮柔适组同房不适率均低于吉妮IN组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR及95%CI为0.10（0.01，0.76）。只有1篇文献在第3个月时进行了随访，吉妮柔适组同房不适发生率低于吉妮IN组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR 及95%CI为0.05（0.00，0.88）。只有1篇文献在第24个月时进行了随访，吉妮柔适组与吉妮IN组均无同房不适发生。见图1。

图1 吉妮柔适和吉妮IN IUD同房不适发生率的比较

2.3 吉妮柔适和吉妮致美IUD比较

纳入的两篇文献中，吉妮柔适组与吉妮致美组均无同房不适发生。

2.4 吉妮柔适和TCu380AIUD比较

2.4.1 经量增加 纳入的两篇文献在第1、3、6、12个月均进行了随访。结果显示，吉妮柔适组的经量增多发生率在第1、3、6、12月时均低于TCu380A组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR及95%CI分别为 0.42（0.27，0.66）、0.38（0.23，0.64）、0.36（0.18，0.71）、0.29（0.10，0.78）。见图2A。

2.4.2 经期延长 纳入的两篇文献在第1、3、6、12个月均进行了随访。在第3个月时，两个试验间有异质性（P＜0.05），故采用随机效应模型。结果显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。在第1、6、12个月时，各亚组试验间均无异质性（P＞0.05），采用固定效应模型，结果显示吉妮柔适组的经期延长发生率在第1、6、12个月随访时均低于Tcu380A组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR 及95%CI分别为0.49（0.30，0.80）、0.33（0.16，0.66）、0.36（0.15，0.86）。见图2B。

2.4.3 不规则出血 纳入的两篇文献在第1、3、6、12个月均进行了随访。结果显示，两组间的不规则出血发生率在第1、6、12个月时差异均无统计学意义（P＞0.05）。在第3个月时，吉妮柔适组的不规则出血发生率低于TCu380A组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR 及95%CI 为0.31（0.14，0.69）。在第1和6个月时吉妮柔适组的不规则出血发生率尽管在统计学上没有显著低于TCu380A组，但从流行病学角度，也可视为出现显著差别。见图2C。

2.4.4 疼痛 纳入的两篇文献在第1、3、6、12个月均进行了随访。结果显示，吉妮柔适组的疼痛发生率在第1、3、6、12个月时均低于TCu380A组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR 及95%CI分别为0.18（0.08，0.40）、0.15（0.06，0.37）、0.14（0.05，0.44）、0.08（0.02，0.44）。见图2D。

2.4.5 白带增多 纳入的两篇文献在第1、3、6、12个月均进行了随访。结果显示，吉妮柔适组的白带增多发生率在第1、3、6、12个月时均低于TCu380A组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR 及95%CI分别为0.38（0.19，0.75）、0.16（0.06，0.44）、0.17（0.04，0.65）、0.14（0.03，0.77）。见图2E。

图2 吉妮柔适和TCu380AIUD各项副反应比较

2.5 吉妮柔适和元宫Cu300IUD比较

2.5.1 经量增加 吉妮柔适组经量增加发生率在随访第3、6、12、24个月时均低于元宫Cu300组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR及95%CI分别为0.24（0.16，0.38）、0.25（0.16，0.39）、0.52（0.31，0.90）、0.41（0.22，0.76）。见图3A。

2.5.2 经期延长 吉妮柔适组经量增加发生率在随访第3、6、12、24个月时均低于元宫Cu300组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR及95%CI分别为0.24（0.16，0.38）、0.25（0.16，0.39）、0.52（0.31，0.90）、0.41（0.22，0.76）。见图3B。

2.5.3 不规则出血 吉妮柔适组不规则出血发生率在随访第6、12、24个月时均低于元宫Cu300组，差异有统计学意义（P＜0.05），OR及95%CI分别为0.39（0.17，0.89）、0.27（0.10，0.73）、0.24（0.08，0.73）。随访第3个月时吉妮柔适组的不规则出血发生率尽管在统计学上没有显著低于元宫Cu300组，但从流行病学角度，也可视为出现显著差别。见图3C。

2.5.4 疼痛 吉妮柔适组与元宫Cu300组疼痛发生率在随访各个时间段的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见图3D。

图3 吉妮柔适和元宫Cu300IUD各项副反应比较

2.6 吉妮柔适和母体乐Cu375IUD比较

2.6.1 经量增加 纳入的两篇文献均在第3、12、24个月时进行了随访。结果显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。仅一篇文献在第6个月时进行了随访，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见图4A。

2.6.2 经期延长 纳入的两篇文献均在第3、12、24个月时进行了随访。结果显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。仅一篇文献在第6个月时进行了随访，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见图4B。

2.6.3 不规则出血 纳入的两篇文献均在第3、12、24个月时进行了随访。结果显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。仅一篇文献在第6个月时进行了随访，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见图4C。

2.6.4 疼痛 纳入的两篇文献均在第3、12、24个月时进行了随访。结果显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。仅一篇文献在第6个月时进行了随访，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图4D。

2.6.5 白带增多 仅一篇文献在第3、12、24个月时进行了随访，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见图4E。

2.6.6 同房不适 仅一篇文献在第3、12、24个月进行了随访，但试验组与对照组均无同房不适。见图5。

图4 吉妮柔适和母体乐Cu375IUD副反应比较

图5 吉妮柔适和母体乐Cu375IUD同房不适发生率的比较

3 结论

吉妮柔适IUD尽管在我国有较广泛的使用，但由于在国外仍未注册上市，因此纳入的文献均以国内的临床研究或观察为主，本文对文献的质量和结果进行简要的讨论。

3.1 纳入文献质量分析

根据研究标准，符合纳入条件的文献数量较少，特别缺乏规范设计的多中心大样本和较长时间随访的临床试验结果，使得各指标的各时点对比，几乎全部是建立在1～2项研究的结果上，没有完全体现出meta分析的优势。有些观察指标也缺乏明确的定义和客观的测量结果。除一般人群外，没有检索到特定人群，如有剖宫产史或人工流产后即时放置吉妮柔适IUD的较高质量的文献。另外，对于应该特别关注的吉妮柔适IUD同房不适的主诉率少有报道，临床医生反映的在取出吉妮柔适时，易发生尾丝与末节铜套脱开的现象，也未能从超过百篇的文献中发现相关的发生率。

总体而言，在与元宫Cu300和母体乐Cu375 IUD的比较中，所纳入的3篇文献均为质量相对较高的临床随机对照试验，随访率均为100%，试验均制定了明确的纳入排除标准，结果较可靠，表明吉妮柔适是一种副反应较少的宫内节育器。在与TCu380A、吉妮IN、吉妮致美IUD的比较中，所纳入的文献均制定了明确的纳入排除标准，但所采取的随机方法欠严谨，如采用单双号或按放置日期的方法分组等。且部分文献未说明随访率，对证据的强度有一定影响。

3.2 meta分析结论

吉妮系列IUD的无支架结构减少了对子宫的刺激，可适应子宫形态的各种变化，减少副反应。TCu380AIUD是近20年来被国际作为金标准的IUD，虽在我国使用欠普遍（约占4%），但在目前国内多数新型IUD的三期临床试验中均被作为对照组。本研究的数据提示，与TCu380AIUD比较，吉妮柔适IUD随访1，6，12个月时经量增加和经期延长的发生率均更低，随访1，3，6，12个月的疼痛、白带增多的发生率更低，与此相应的因症取出率也更低。与元宫Cu300IUD比较，吉妮柔适IUD在随访6，12，24个月时的出血副反应（包括经量增加、经期延长和不规则出血）发生率均更低，相应的因症取出率也更低。提示吉妮柔适IUD可明显改善IUD常见的副反应和因症取出率。母体乐Cu375IUD由国外引进中国，并在中国建立生产线，在我国使用的时间较长，在“十一五”期间所进行的IUD使用情况调查中，母体乐Cu375IUD的使用量约占10%，国内外对母体乐Cu375IUD的临床性能均有较多报道。但就上述指标，吉妮柔适IUD与母体乐Cu375IUD的差别均无统计学意义。在同房不适方面，吉妮柔适组同房不适率在随访第3、12个月时均低于吉妮IN组，差异有统计学意义。吉妮柔适是以3／0号的尼龙丝取代末节铜套以下的2／0号尾丝，使位于宫颈内和暴露于子宫外口的尾丝更柔软，其改进之处有效地减小了对妇女宫颈刺激和同房时配偶因尾丝刺激所导致的不适。

综上所述，对现有文献的系统评价证实吉妮柔适IUD的无支架的设计能够有效减少副作用，尾丝设计能有效减少同房不适，从而提高续用率和服务对象的满意程度。

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