原发性高尿酸血症及痛风相关易患基因的研究进展

周兆伟(综述)，李长贵(审校)

(青岛大学附属医院代谢病科，山东 青岛266003)



分子生物学

原发性高尿酸血症及痛风相关易患基因的研究进展

周兆伟△(综述)，李长贵※(审校)

(青岛大学附属医院代谢病科，山东 青岛266003)

摘要：原发性高尿酸血症及痛风属于多基因遗传病，其发病及临床特征具有明显的遗传特异性：不同地域、不同种族、不同性别的人群遗传易患性显著不同，与遗传易患性密切相关的基因单核苷酸多态性位点也存在着明显的差异。约90%的原发性高尿酸血症和痛风与尿酸排泄减少相关，尿酸排泄减少与多基因遗传有关。现已通过全基因组扫描和候选基因的方法发现多个易患基因与尿酸代谢水平及原发性痛风相关，为痛风疾病的诊断、预测及治疗提供依据。

关键词：高尿酸血症；痛风；易患基因

原发性高尿酸血症及痛风是由于人体内长期嘌呤代谢紊乱产生尿酸过多或者尿酸排泄减少，血尿酸水平持续增高，其高浓度的尿酸以钠盐的形式沉积在关节腔、软组织、软骨和肾脏中，从而引起组织炎症反应的一组代谢性疾病。近年来，随着人们生活水平的不断提高，高尿酸血症和痛风的发病率有上升趋势。研究发现，血清尿酸水平是高度遗传的，遗传度估计约为40%[1]。遗传因素对血尿酸水平及痛风发病起重要作用。近几年国内外针对血清尿酸水平及痛风的全基因组关联研究以及荟萃分析研究较多，确定了多个复杂基因与血清尿酸浓度和或痛风相关，为痛风疾病的病因诊断、预测及治疗提供依据。现就近年来发现的主要的原发性高尿酸血症及痛风相关易患基因予以综述。

1SLC2A9基因和ABCG2基因

SLC2A9基因编码葡萄糖转运体9是位于肾小管上皮细胞的一种电压性尿酸转运体，通过交换葡萄糖参与尿酸的转运及重吸收。该基因定位于染色体4p16.1，含1个非编码外显子和13个编码外显子，长度214 kb[1]。SLC2A9基因突变可导致尿酸排泄分数降低，从而引起高尿酸血症及痛风，并且女性患者该基因的突变率是男性患者的2倍[2-3]。通过对爪蟾卵母细胞的基因功能研究发现，该基因编码的蛋白对尿酸转运效率及底物特异性比SLC22A12更强,且与血糖、三酰甘油、胰岛素等水平的变化不相关[4-5]。多个全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)发现，SLC2A9基因rs6855911、rs6449213、rs7442295、ra12510549、rs1014290、rs737267等单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位点与尿酸水平密切相关，且女性更加显著[2-3,6-7]。最近一项大规模Meta分析证实,rs12498742与高尿酸血症和痛风均密切相关[8]。最近的一些研究显示，SLC2A9的常见变异位点 rs16890979、rs3733591与血尿酸水平显著降低密切相关[9]；功能失调性突变R198C(rs121908322)和R380W(rs121908321)可降低肾近端小管细胞尿酸的重吸收，进而导致2型肾性低尿酸血症的发生[10-13]。然而，其他研究则显示，rs16890979、rs3733591与高尿酸血症密切相关[14-15]。其中，rs16890979在弗明汉和鹿特丹人群(尤其是女性)[2]及克罗地亚的亚得里亚海岸的岛屿人群[16]与高尿酸血症密切相关，非洲裔美国人则不存在此关联[2]；在中国汉族人群、所罗门群岛及日本人群中，rs3733591都与高尿酸血症和痛风密切相关[15，17],但是此关联并未在东方波利尼西亚人、西方波利尼西亚人和欧洲人群中得到验证[14，16],说明该基因对痛风的影响具有种属间特异性。

ABCG2基因位于染色体4q22，编码ABC家族转运体人乳癌耐药蛋白，表达于肾脏近端小管刷状缘，参与尿酸的顶端分泌[18]；也表达于小肠和肝脏上皮细胞顶端膜，提示该蛋白可能参与尿酸的肾外排泄途径[19-20]。ABCG2基因的功能障碍是痛风和高尿酸血症的一个主要原因[18,21-23]。其SNP位点rs2231142(Q141K)在西方白人、黑人以及日本人、中国人中都得到了验证[24-29]。日本一项研究表明，ABCG2基因的功能障碍对高尿酸血症进展的影响比其他熟悉的风险因素更大[25]。最近一项关于中国汉族男性痛风人群的研究证实，ABCG2的126X和Q141K SNP与痛风的发病风险有关，而12M SNP的最小等位基因A对中国汉族男性人群有保护作用[26]。

来自欧洲的一项大规模Meta分析确定了18个新的基因位点与尿酸水平相关(不包括曾经报道过的10个位点)，它们仅能解释7.7%的尿酸水平变异，其中3.4%由SLC2A9和ABCG2解释[8]。最近，来自中国的一项GWAS证实了两个先前报道过的尿酸水平相关位点SLC2A9(rs11722228，结合P=8.98×10-31)和ABCG2(rs2231142，结合P=3.34×10-42)；这两个独立的单核苷酸多态性分别解释尿酸水平总变异的1.03%和1.09%；更重要的是，这两个独立的单核苷酸多态性rs11722228和rs2231142对血清尿酸水平的影响与性别显著相关；SLC2A9(rs11722228)的最小等位基因(T)对女性尿酸水平的升高影响更大，而ABCG2(rs2231142)的最小等位基因(T)对男性尿酸水平的影响更大[30]。这些证据表明，SLC2A9和ABCG2对尿酸代谢的影响在不同人群中的功能是基本一致的。

2cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ基因

cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ基因(cGKⅡ)基因是cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ基因，定位于染色体4q13.1~q21.1，是一类被cGMP激活，催化蛋白质的丝氨酸或苏氨酸磷酸化的酶。该基因在肾脏中的作用是肾素抑制剂，可以阻止血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ。cGKⅡ基因突变可导致cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ功能紊乱，从而使肾素活性增加，血压增高，肾血流量减少，最终导致血尿酸水平增高[31]。 Chang等[32]通过GWAS发现，该基因中rs7688672和rs6837293 SNP与痛风的发病密切相关，并推断cGKⅡ基因突变对痛风的影响是不依赖于高尿酸血症的，而是通过激活内皮细胞活动及促炎因子的产生而影响痛风的发病，但机制尚不明确。然而，日本近期的一项研究却显示该基因的4个常见变异位点rs7688672、rs6837293、rs11736177、rs10033237与痛风发病并无关联，说明其对痛风的影响具有种属间特异性。该基因单核苷酸多态性在中国人群中尚未得到验证[33]。

3SLC22A12基因和SLC22A11基因

SLC22A12基因编码尿酸盐转运蛋白1，是有机阴离子转运体家族的成员之一，主要作用于肾近端小管上皮细胞管腔膜，参与尿酸在肾脏的重吸收[34]。该基因定位于染色体11q13,包含10个外显子和9个内含子。Flynn等[35]通过对新西兰不同种族人群的研究证实，SLC22A12基因的4个位点rs475688、rs7932775、rs3825018、rs476037与痛风发生存在关联，且具有明显的种族差异性。Graessler等[36]研究表明，hURATI 基因启动子788 T>A、第1外显子的C258T、第2外显子的C426T多态性与肾脏尿酸排泄率下降及高尿酸血症显著相关,其中C426T的相关性最强。rs12800450 SNP在非洲裔美国人中与高尿酸血症和痛风存在相关性[37]。本课题组对SLC22A12 SNP基因分析显示，第3内含子区11(G>A)及第8外显子区rs7932775位点SNP与高尿酸血症密切相关[38-39]。此外，研究发现严重低尿酸血症患者的SLC22A12基因功能缺陷，并证明该基因的变异可能导致遗传性低尿酸血症[12]。日本[40]及韩国[41]也有研究证实，肾性低尿酸血症与SLC22A12的W258X位点突变显著有关。Shima等[42]对日本人群的研究中发现，该基因的rs893006位点与血尿酸水平相关，且TT基因型的患者血尿酸水平最低。

SLC22A11基因编码有机阴离子转运体4(organic anion transporter 4,OAT4)与URAT1有53%的同源性，与其他OAT家族蛋白有38%～44%的氨基酸同源，主要表达于近端肾小管顶膜和胎盘中，其可将有机阴离子转运入肾小管腔，作用底物尿酸由管腔进入肾脏近端小管细胞内[34]。该基因同样定位于11q13。日本最近一项研究显示[43],rs17300741 SNP与所有痛风的发生不相关，却与肾脏低分泌型痛风密切相关，提示该基因可能通过影响尿酸的重吸收导致高尿酸血症和痛风的发生。新西兰的研究显示,rs2078267 SNP与欧洲白人的痛风发生不存在相关性，却与波利尼西亚人的痛风发生存在相关性[35]。目前OAT4对血尿酸的作用机制尚不明确。

4PDZK1基因

PDZK1基因编码PDZK1蛋白，具有4个PDZ结构结合域。该基因定位于染色体1q21。已有研究表明，URAT1、OAT4和Na+依赖性磷酸盐转运蛋白体1等尿酸盐转运体的合成受PDZK1、SLC17A1、SLC22A12、SLC22A11基因共同作用的影响，据此推测该基因可能对尿酸转运体具有调节功能[44]。GWAS及Meta研究发现，PDZK1上游2 kb左右区域的rs12129861和rs1171614、rs1471633与血尿酸水平关系密切[4,8,24]。

5葡萄糖激酶调节蛋白基因

葡萄糖激酶调节蛋白基因(glucokinase regulatory protein gene,GCKR)编码葡萄糖激酶调节蛋白，主要作用于肝脏和胰腺，抑制葡萄糖激酶活性,从而调节血糖和三酰甘油水平。该基因定位于染色体2p23,其基因的变异可引起成人发病型糖尿病及2型糖尿病[45]。GWAS及相关研究发现，该基因中rs780094、rs780093的SNP与血尿酸水平显著相关[24,46]，该SNP主要影响血糖和三酰甘油水平，升高空腹血糖，降低三酰甘油，已有相关研究表明胰岛素抵抗的增加可使尿酸的清除率下降，因此考虑 GCKR基因可能与高尿酸血症及痛风相关。

6LRRC16A基因

LRRC16A基因编码细胞骨架蛋白，主要作用于肾脏和上皮组织，参与肌动蛋白细胞骨架的组成。该基因定位于染色体6p22.2。Meta分析发现该基因内含子rs742132 SNP与血尿酸水平显著相关，但其作用机制尚不明确[4]。日本最近的一项研究证实，rs742132 SNP与痛风发生存在相关性，并推测可能是由于影响尿酸转运体的活动影响尿酸转运而导致高尿酸血症和痛风的发生[47]。

7SLC16A9基因

SLC16A9基因编码单羧酸盐转运体9,主要作用于肾脏、甲状旁腺、肾上腺等,其对尿酸的作用机制目前尚不清楚，推测可能是钠依赖性尿酸盐转运体。GWAS发现该基因中与血尿酸水平关系密切的SNP位于rs1235619[4]。日本的研究显示,rs2242206与肾脏超负荷型痛风密切相关[48]。

8SLC17A1和 SLC17A3

SLC17A1和SLC17A3定位于染色体6p21.3~p23这一区域中，GWAS及Meta研究发现,rs1183201 SNP和rs1165205与血尿酸水平及痛风发作相关[2，49-50]。

9结语

痛风属多基因遗传缺陷，国际上以痛风和高尿酸血症GWAS为热点，GWAS以锁定相关易患基因为目的。我国对于国外GWAS锁定的相关基因位点进行初步验证，对于SLC2A9、ABCG2、SLC22A12等研究较为深入，但尚存不足：首先，仅通过PCR序列测试尿酸排泄相关基因位点及多态性，缺乏基因作用机制的详尽论述；其次，东方人群的资料匮乏，亟需扩充样本量进行SNP位点筛查与验证；最后，目前发现的痛风易感基因也比较多，但携带致病等位基因的患者发生痛风的相对风险值多很低，提示这些易患基因是微效基因，因此寻找痛风的主效基因是未来的发展方向。随着分子遗传学和分子生物学技术的迅猛推进，高尿酸血症和痛风易患基因的研究有望取得突破。

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Progress in Primary Hyperuricemia and Gout-related Susceptibility GenesZHOUZhao-wei,LIChang-gui. (DepartmentofMetabolicDiseases,QingdaoUniversityAffiliatedHospital,Qingdao266003,China)

Abstract:Primary hyperuricemia and gout are polygenic disease.The incidence and clinical features have obvious genetic specificity:genetic susceptibility and SNP loci related to genetic susceptibility are significantly different among different regions,different races,and different genders.About 90% of primary hyperuricemia and gout relates to decreased uric acid excretion associated with polygenic inheritance.Now multiple susceptibility genes have been found associated with uric acid metabolism and primary gout through genome-wide scan and candidate gene approach,which may provide a basis for the etiological diagnosis,prediction and intervention.

Key words:Hyperuricemia; Gout; Susceptible genes

收稿日期：2014-10-11修回日期：2014-12-25编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金(31371272)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.001

中图分类号：R589.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2305-04