人附睾分泌蛋白4和CA125在卵巢癌早期诊断中的价值

王耀楷

(南方医科大学附属深圳市妇幼保健院妇科，广东 深圳 518028)



人附睾分泌蛋白4和CA125在卵巢癌早期诊断中的价值

王耀楷

(南方医科大学附属深圳市妇幼保健院妇科，广东 深圳 518028)

摘要：目的探讨人附睾分泌蛋白4(HE4)和糖类抗原125(CA125)检测对卵巢癌早期诊断的价值。方法选择2012年1月至2014年1月南方医科大学附属深圳市妇幼保健院收治的45例卵巢癌患者(卵巢癌组)、50卵巢良性肿瘤患者(良性组)作为研究对象，并选择同期40例健康体检者作为对照组，比较三组血清HE4、CA125水平，并比较不同病理分期、有无淋巴转移卵巢癌患者之间血清HE4、CA125水平，比较血清HE4、CA125单项或联合检测对卵巢癌诊断的诊断效能。结果卵巢癌组、良性组、对照组血清HE4水平分别为(264±96)、(62±13)、(50±13) pmol/L，CA125水平分别为(306±121)、(58±19)、(19±9) kU/L，组间比较差异有统计学意义(P<0.01)；Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌患者血清HE4、CA125水平低于Ⅲ、Ⅳ期患者[(196±91) pmol/L比(357±137) pmol/L，(108±34) kU/L比(412±168) kU/L，P<0.01]，有淋巴转移的卵巢癌患者血清HE4、CA125水平高于无淋巴转移患者[(374±143) pmol/L比(201±98) pmol/L，(418±163) kU/L比(122±47) kU/L，P<0.01]；血清HE4CA125联合检测诊断卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为93.3%、95.6%、89.7%、96.6%、94.8%，均高于两者单项检测。结论血清HE4、CA125联合检测可弥补单项检测的不足，提高早期卵巢癌的诊断率。

关键词:卵巢癌；人附睾分泌蛋白4；糖类抗原125；早期诊断

卵巢癌是女性生殖系统发病率位居第3位、病死率高居第1位的恶性肿瘤，本病起病隐匿，早期缺乏明显的临床症状，目前本病尚未形成成熟的早期诊断方法，约66.7%患者就诊时已处于晚期，临床疗效不理想，5年生存率仅为20.0%~36.1%[1]。而如果卵巢癌早期能明确诊断并积极治疗，患者生存率可达到90.0%[2]，因此寻找敏感性和特异性较强的肿瘤标志物来提高卵巢癌的早期诊断率显得尤为重要。糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是常用的卵巢肿瘤标志物，但对卵巢癌的诊断假阳性率高、特异性低。人附睾分泌蛋白4(human epididymis secretory protein 4，HE4)是近年来应用于临床的肿瘤标志物，其作为卵巢癌的肿瘤标志物，在灵敏度和特异度方面较CA125均有优势[3]。本研究旨在探讨HE4联合CA125在卵巢癌早期诊断中的价值。

1资料与方法

1.1一般资料选择2012年1月至2014年1月南方医科大学附属深圳市妇幼保健院妇科收治的卵巢癌患者45例(卵巢癌组)和卵巢良性肿瘤患者50例(良性组)作为研究对象，所有患者均采用手术治疗，术后经病理确诊为卵巢癌或卵巢良性肿瘤，卵巢癌组年龄38~74岁，平均(48.7±3.9)岁，术前均未进行放疗和化疗，其中病理分期Ⅰ、Ⅱ期14例，Ⅲ、Ⅳ期31例，有淋巴转移16例，无淋巴转移29例。良性组年龄35~68岁，平均(46.4±3.6)岁，其中浆液性囊腺瘤13例，黏液性囊腺瘤18例，成熟畸胎瘤8例，纤维瘤6例，子宫内膜异位囊肿5例，所有患者术前8周内未进行激素治疗，另外选择同期在本院进行体检的健康女性40例作为对照组，年龄34~69岁，平均(47.2±3.1)岁，该组均无肿瘤的家族史。

1.2方法三组均抽取清晨空腹静脉血4 mL，静置后以离心半径10 cm， 3000 r/min的转速高速离心6 min，分离血清置于-80 ℃冰箱内待测，血清HE4水平测定采用酶联免疫法，试剂购自北京热景生物技术有限公司(批号：1008956)，CA125测定采用电化学发光法，试剂购自深圳晶美生物制品公司(批号：JH0271492)，以上均严格按照试剂操作说明书进行。血清HE4>150 pmol/L为阳性；CA125>35 kU/L为阳性，两者联合检测其中一项阳性即判断为阳性[4]。

2结果

HE4、CA125血清水平三组间差异均有统计学意义(P<0.01)，卵巢癌组分别高于良性组和对照组(P<0.05)，良性组高于对照组(P<0.05)，见表1；Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌患者低于Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者(P<0.01)，见表2；有淋巴转移的卵巢癌患者高于无淋巴转移卵巢癌患者(P<0.01)，见表3；血清HE4检测诊断卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值均高于CA125检测，HE4、CA125联合检测对卵巢癌的诊断效能较HE4提高，见表4。

表1　三组血清HE4、CA125血清水平比较　(±s)

HE4：人附睾分泌蛋白4；CA125：糖类抗原125；a与卵巢癌组比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05

表2　不同病理分期卵巢癌患者血清HE4、

HE4：人附睾分泌蛋白4；CA125：糖类抗原125

表3　有无淋巴转移卵巢癌患者血清HE4、

HE4：人附睾分泌蛋白4；CA125：糖类抗原125

表4　血清HE4、CA125单独或联合

HE4：人附睾分泌蛋白4；CA125：糖类抗原125

3讨论

CA125是一种高分子糖蛋白，作为来自体腔上皮组织的肿瘤相关抗原，在卵巢癌的诊治及预后评估中广泛应用。但CA125对早期卵巢癌的灵敏度较低，尤其对Ⅰ期患者诊断的阳性率仅为10%左右[5]，虽然CA125对晚期卵巢癌具有较高的灵敏度，但仍然有20%的上皮性卵巢癌患者血清CA125检测阴性，另外，在妊娠、月经期和一些妇科良性疾病(如盆腔炎症、子宫内膜异位症、卵巢囊肿等)患者，如血清CA125也可高于正常，另外肝脏、肺部、乳腺肿瘤以及对腹膜形成刺激的疾病均可导致血清CA125升高[6]。因此，单纯应用血清CA125的改变诊断卵巢癌特异性较差，临床应用价值较低。HE4的前体，作为一种酸性蛋白，在人体组织中具有蛋白酶抑制剂的作用。HE4基因位于染色体位于染色体20q12~13.1上，长度约为12 kb，该基因编码的蛋白质与精子的成熟和机体的天然免疫有关[7-8]。HE4在人类生殖管道的上皮组织中呈高表达，在肾脏、前列腺、肺和甲状腺组织中呈低表达，在正常卵巢组织中不表达或低表达，而在卵巢癌组织中呈异常高表达[9]，国外有学者研究表明，在卵巢癌确诊前1年患者HE4水平即发生变化，并且认为HE4水平检测可作为卵巢癌早期筛查的有效方法[10]。Kalogera等[11]的研究也表明，HE4是卵巢癌和妇科其他良性疾病有价值的鉴别指标。

本研究结果显示，卵巢癌组患者血清HE4、CA125水平均高于良性组和对照组，且Ⅲ、Ⅳ卵巢癌患者、有淋巴结转移的卵巢癌患者上述血清肿瘤标志物水平分别高于Ⅰ、Ⅱ期患者和不伴有淋巴转移患者，差异均有统计学意义，表明血清HE4、CA125水平检测在卵巢癌的诊断中具有重要价值，其血清水平的高低与卵巢癌的病理分期及有无淋巴结转移存在联系。屈娜和郭科军[12]总结了652例卵巢癌和607例卵巢良性肿瘤的血清HE4和CA125表达情况，发现两种血清肿瘤标志物在卵巢癌的诊断中具有重要价值，而HE4较CA125在卵巢癌和卵巢良性肿瘤的鉴别意义更大。朱振宁等[13]的研究发现，早期、晚期卵巢癌患者、卵巢良性病变患者和健康人群血清HE4、CA125水平存在差异，晚期卵巢癌患者上述两种血清肿瘤标志物水平高于早期患者及良性病变患者，差异均有统计学意义，本研究结果与之一致。本研究还对两种肿瘤标志物联合检测与分布单独检测对卵巢癌的诊断效能进行了比较，发现血清HE4检测诊断卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值均高于CA125检测，而两者联合检测的诊断效能较HE4进一步提高，尤其准确度达到94.8%，与Granato等[14]的研究结果一致，表明血清HE4、CA125联合检测对卵巢癌诊断价值更大。

综上所述，血清HE4、CA125联合检测可弥补单项检测的不足，提高早期卵巢癌的诊断率，可作为卵巢癌高危人群早期筛查的血清肿瘤标志物。

参考文献

[1]Oberaigner W,Minicozzi P,Bielska-Lasota M,etal.Survival for ovarian cancer in Europe:the across-country variation did not shrink in the past decade[J].Acta Oncol,2012,51(4):441-453.

[2]王莹,续薇.血清人附睾分泌蛋白4联合CA125检测对卵巢癌的诊断价值[J].中国实验诊断学,2013,17(11):2079-2081.

[3]张琼,余娟平,徐伟文. HE4在早期卵巢癌诊断中的价值[J].分子诊断与治疗杂志,2013,5(1):44-48.

[4]Anderson GL,Mcintosh M,Wu L,etal.Assessing lead time of selected ovarian cancer biomarkers：a nestefd case-control study[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(1):26-38.

[5]宋晓翠,滕洪涛,张建海,等.联合检测血清HE4和CA-125在卵巢癌早期诊断及病情监测中的价值[J].实用医学杂志,2012,28(14):2380-2382.

[6]黎明鸾,陈蔚,林叶飞,等.CA125 及HE4蛋白在卵巢癌组织及血清中的表达及其临床意义[J].中国妇幼保健,2013,28(24):4023-4026．

[7]王芝琴,许剑,陈茵,等.卵巢癌患者血清和肿瘤组织HE4和CA125联合检测的临床意义[J].实用癌症杂志,2014,29(4):412-414.

[8]Montagnana M,Danese E,Giudici S,etal.HE4 in ovarian cancer from discovery to clinical application[J].Adv Clin Chem,2011,55:1-20.

[9]缪亚梅,金梅.血清人附睾分泌蛋白HE4检测在卵巢癌诊断中的临床应用[J].中国肿瘤,2013,22(10):838-840.

[10]Cramer DW,Bast RC Jr,Berg CD,etal.Ovarian cancer biomarker performance in prostate，lung，colorectal，and ovarian cancer screening trial specimens[J].Cancer Prev Res(Phila),2011,4(3)：365-374．

[11]Kalogera E,Scholler N,Powless C,etal.Correlation of serum HE4 with tumor size and myometrial invasion in endometrial cancer[J].Gynecol Oncol,2012,124(2):270-275.

[12]屈娜，郭科军.卵巢癌血清人附睾分泌蛋白4表达水平的Meta分析[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(16):1258-1261.

[13]朱振宁,魏娜,严妮子. HE4联合CA125在卵巢癌早期诊断中的应用价值[J].现代肿瘤医学,2014,22(3):623-624.

[14]Granato T,Midulla C,Longo F,etal.Role of HE4,CA72.4,and CA125 in monitoring ovarian cancer[J],Tumour Biol,2012,33(5):1335-1339.

Human Epididymis Secretory Protein 4 and CA125 in Early Diagnosis of Ovarian CancerWANGYao-kai.(DepartmentofGynecology,MaternalandChildHealthHospitalAffiliatedofSouthernMedicalUniversity,Shenzhen518028，China)

Abstract:ObjectiveTo explore the value of the human epididymis protein 4(HE4) and carbohydrate antigen 125(CA125) detection in early diagnosis of ovarian cancer.MethodsA total of 45 patients with ovarian cancer(the ovarian cancer group),50 patients with benign ovarian tumors(the benign group) were included as the study objects,and 40 healthy controls during the same period were selected as the control group,the serum HE4 and CA125 levels of the patients were compared,and serum HE4 and CA125 levels of the patients with or without lymph node metastasis at different pathological stage were compared,the diagnostic efficiency of serum HE4 and CA125 alone or combined detection for ovarian cancer was compared.ResultsSerum levels of HE4 of the patients in the three groups were (264±96),(62±13),(50±13)pmol/L，levels of CA125 were (306±121),(58±19),(19±9) kU/L, there were statistically significant differences between the groups(P<0.05)；the serum HE4 levels of the patients with ovarian cancer at stageⅠ, Ⅱ were lower than that of the patients at stage Ⅲ,Ⅳ [(196±91) pmol/L vs (357±137) pmol/L，(108±34) kU/L vs (412±168) kU/L，P<0.05]，serum HE4 and CA125 levels of the patients with lymph node metastasis were higher than that of the patients without lymph node metastasis[(374±143) pmol/L vs(201±98) pmol/L，(418±163) kU/L vs(121±47) kU/L，P<0.05]；the sensitivity,specificity,positive predictive value and the negative predictive value of the serum HE4 and CA125 combined detection in diagnosis of ovarian cancer were 93.3%,95.6%,89.7%,96.6%,94.8% and higher than that of HE4 and CA125 detection alone.ConclusionThe combined detection of serum HE4 and CA125 can make up for the shortages of single detection, and it can improve the early diagnosis rate of ovarian cancer.

Key words:Ovarian cancer; Human epididymis protein 4; Carbohydrate antigen 125; Early diagnosis

收稿日期：2014-09-10修回日期：2014-11-24编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.063

中图分类号:R737.31

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1700-03