抑郁症患者工作记忆与血清微量元素相关性

谌 建， 贾艳滨， 钟舒明

（1.暨南大学管理学院企管系，广东广州510632；2.暨南大学附属第一医院精神医学科，广东广州510630）

抑郁症患者工作记忆与血清微量元素相关性

谌 建1， 贾艳滨2， 钟舒明2

（1.暨南大学管理学院企管系，广东广州510632；2.暨南大学附属第一医院精神医学科，广东广州510630）

目的：探索抑郁症患者工作记忆损害及其与血清微量元素的关系.方法：采用数字广度、数字2-back、视觉再生及数字-符号转换测试方法，评估30例符合美国精神障碍统计与诊断手册第4版（DSM-IV）诊断标准的抑郁症患者（患者组）和30例健康志愿者（对照组）的工作记忆，同时，检测两组研究对象的血清钙、磷、镁、铜、锌和铁六种微量元素与工作记忆之间的相关性.结果：抑郁症患者数字广度（顺背、倒背、总分）、数字2-back（正确率、反应时）和数字-符号测试成绩显著低于正常对照组（P＜0.05），差异有统计学意义；抑郁症组血清中铜含量明显高于对照组，差异具有显著性（P＜0.05）；数字2-back任务正确率和视觉再生测验得分与镁离子含量呈正相关；数字-符号测验得分与铜离子含量呈正相关；视觉再生测验得分与锌离子含量呈负相关.其他工作记忆测试成绩与离子无相关.结论：抑郁症患者确实存在工作记忆的缺陷，主要体现在工作记忆容量变小，言语工作记忆及中央执行系统功能受损；且抑郁症工作记忆损害可能与血清微量元素锌、铜、镁离子浓度密切相关.

抑郁症； 工作记忆； 血清微量元素； 相关性

抑郁症是一种以抑郁情绪为主的情感疾病，表现为情感低落、思维迟缓和意志活动减退，难以在躯体感觉和情绪之间做出区分等症状［1］.研究发现，抑郁症患者存在认知功能障碍［2］，尤其以工作记忆（workingmemory）损害为主，但其具体受损机制仍不清楚.工作记忆是指人们在完成言语理解、学习或者推理等复杂认知活动时暂时存储与加工信息的容量有限的系统［3］.微量元素及脂类代谢在认知障碍发生过程中扮演重要角色［4-6］，研究发现补充铜、铁、锌等微量元素对健康老年人的记忆力、注意力及抽象思维能力等认知功能有显著改善［7］.微量元素（如铜、铁、锌等）在酶与受体功能的调节中起重要作用，在脑的生理功能调节和神经递质代谢中也起重要作用［8］.然而，目前国内尚未见关于抑郁症患者工作记忆与血清微量元素关系的研究.因此，研究通过评估抑郁症患者的工作记忆，检测血清微量元素浓度，并分析工作记忆测试成绩与这些微量元素的相关性，探讨抑郁症患者工作记忆损害的生理机制.

1 对象与方法

1.1 对象

所以患者均为2014年3月至2015年1月暨南大学附属第一医院就诊的门诊及住院的抑郁症患者.

患者组入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-IV）诊断标准，确诊为重度抑郁障碍；②汉密尔顿抑郁量表24项（HAMD-24）＞20；③年龄18～65岁；④入组前至少4周或以上未接受无抽搐电痉挛治疗；⑤入组前6月内没有接受过类似的工作记忆测试；⑥初中及以上文化程度.排除标准：①脑器质性精神障碍；②精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍；③严重躯体疾病；④色盲、色弱、口吃及听力问题或其他影响认知测验的问题；⑤不能排除其它器质性或药物引起的抑郁障碍或双相情感障碍抑郁发作患者；⑥妊娠女性（入组前进行尿妊娠试验阳性者），哺乳期女性；⑦产后发作者.本次共入组30例.

健康对照组为同期招募的健康志愿者，主要来自我院职工、进修生、实习生和招募的社会人员.

健康对照组入组标准：①HAMD-24＜8；②年龄18～65岁；③能够理解评估内容并配合；④符合DSM-IV无任何精神病性障碍诊断标准；⑤既往无精神病史或精神病阳性家族史；⑥无严重躯体疾病；⑦初中及以上文化程度.本次共入组30例.

所有参与者为自愿参加，并签署知情同意书.研究经暨南大学附属第一医院伦理委员会审核批准.

1.2 方法

（1）临床资料 完成自制一般情况调查问卷，采集姓名、性别、年龄、受教育程度等一般信息，以及患者的临床病史、疾病特征、情感症状等临床资料.采用9条目病人健康问卷（The Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）和广泛性焦虑量表（the 7-item Generalized Anxiety Disorder Scale，GAD-7）评估患者抑郁和焦虑的严重程度.

（2）任务与刺激 采用的试验如下：①数字广度测试 该测验是WAIS-RC一分测验，由顺背和倒背两部分组成，各包括7个任意排列的阿拉伯数字（数目由少到多递增），反映受试者的注意功能和工作记忆广度.施测者一秒钟念一个数字，不能分组念.从第1项的1试（3位数）开始，任何一项的1试正确，进行下一项，1试不正确，则进行第2试，1、2试均失败，停止.成功的最高位为计分数.评定参数为顺背分、倒背分、顺背＋倒背总分，最低均为0分，最高分别为14、14、28分.所有项目均得分越高越好.②数字2-back任务 该任务是经典的n-back实验范式之一.本任务采用e-prime2.0软件进行编程，电脑屏幕每次会随机呈现一个“1～9”的数字，前两个数字，被试可以按键盘上的任意键，从第3个数字开始，被试需要进行比较，“第3个与第1比较，第4个与第2个，第5个与第3个…”依此类推，如果比较的数字相同，则按“F”键；如果不同，则按“J”键，一直比较到任务结束.该程序会自动记录下被试的反应时（RT）和正确率（ACC）.③视觉再生测试 用于评估视空工作记忆，采用中国修订韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS-R）的视觉再生分测验（甲套），共a、b、c 3套图片，分别给受试者展示10秒钟后，要求受试者即刻在测试纸上将看到的图形默画出来.评定参数是视觉再生总分，最低分为0分，最高分为14分，所以项目均为得分越高越好.④数字-符号测试 本任务的模板为1～9的阿拉伯数字，数字下方有对应的符号，要求受试在90 s内尽快填写出数字所相对应的符号.评定参数是90 s内的正确数目和数字符号总分（0～90分）.得分越高成绩越好.

所有测试由固定的施测人员实行，在安静的环境中连续进行，耗时约20 min，所有被试按数字广度顺背和倒背、视觉再生、数字2-back任务和数字符号的相同顺序受测.

（3）血微量元素检测 标本采集均在早晨空腹抽取静脉血2 mL，取40μL加入1 mL的蛋白沉淀剂中，摇匀后以2 000 r／min离心5 min，取上清液统一检测.测定方法：微量元素指标则采用QL-800微量元素分析仪进行检测（极普法）以及相配套的微量元素测定试剂，测量前先用质控校正仪器.此后做5～10份血样后重新校正仪器.

1.3 统计方法

数据统计使用SPSS 17.0统计软件包.符合正态分布的计量资料用（均数±标准差）描述，计数资料用例数（构成比）描述，不符合正态分布的，采用中位数（最小值，最大值）表示；两组间比较采用t检验；工作记忆与离子相关分析采用Pearson积差相关.检验水准双侧α＝0.05.

2 结果

2.1 人口统计学变量比较

本研究中，抑郁症患者组和正常对照组在性别构成比、年龄、受教育程度方面均无统计学差异，见表1.

表1 抑郁症患者组和正常对照组一般人口学资料Table 1 The demographics of participants（±s）

表1 抑郁症患者组和正常对照组一般人口学资料Table 1 The demographics of participants（±s）

14.95±2.31正常对照组 30.10±11.47 19（62） 15.24±3.10P值变量 年龄／岁 n（%） 受教育程度／年抑郁症患者组 31.10±9.69 13（43）0.762 0.177 0.737

2.2 工作记忆测试比较

使用独立样本t检验比较两组工作记忆各个任务成绩发现，患者组在数字广度（顺背、倒背、总分）、数字2-back任务（正确率、反应时）和数字—符号测试成绩都差于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），而两组在视觉再生任务的差异并无统计学意义，见表2和表3.

表2 两组各工作记忆测试成绩比较Table 2 The working memory performance of participants（±s）

表2 两组各工作记忆测试成绩比较Table 2 The working memory performance of participants（±s）

1）两组比较P＜0.05

变量 数字广度顺背 倒背 总分 视觉再生抑郁症组0.326 8.24±1.22 5.71±1.85 13.95±2.78 10.48±2.34正常对照组 9.10±1.04 7.19±1.2116.29±1.62 9.81±1.99P值 0.0191） 0.0041） 0.0021）

表3 两组各工作记忆测试成绩比较Table 3 The working memory performance of participants（±s）

表3 两组各工作记忆测试成绩比较Table 3 The working memory performance of participants（±s）

1）两组比较P＜0.05

变量 数字2-back正确率 反应时 符号抑郁症组／ms 数字-0.80±0.17 2 847.81±1 173.84 53.62±12.96正常对照组 0.92±0.07 2 225.29±689.49 68.33±12.35P值 0.0031） 0.0431） 0.0011）

2.3 血清离子浓度比较

抑郁症组血清中铜含量明显高于对照组，差异具有显著性（P＜0.05），而钙、磷、镁、锌、铁含量较正常对照组差异无显著性（P＞0.05），见表4.

表4 抑郁症与正常对照组血清微量元素浓度比较Table 4 The comparisons of trace elements in patientsw ith MDD and healthy controls （±s）

表4 抑郁症与正常对照组血清微量元素浓度比较Table 4 The comparisons of trace elements in patientsw ith MDD and healthy controls （±s）

1）两组对比P＜0.05

变量 c（钙）／（mmol·L-1）c（磷）／（mmol·L-1）c（镁）／（mmol·L-1）c（铜）／（μmol·L-1）c（锌）／（μmol·L-1）c（铁）（μmol·L-1）抑郁症组 2.40±0.10 1.14±0.22 1.01±0.09 18.74±4.21 9.89±4.09 21.33±6.83正常对照组 2.37±0.08 1.19±0.18 1.08±0.15 16.17±2.46 8.80±2.22 18.27±1.60 P值 0.27 0.40 0.08 0.021）0.29 0.17

2.4 工作记忆与微量元素的相关分析

本研究结果显示，数字2-back任务正确率和视觉再生测验与镁离子含量呈正相关；数字-符号测验与铜离子含量呈正相关；视觉再生测验与锌离子含量呈负相关.其他工作记忆测试成绩与离子相关不显著，表5.

表5 抑郁组工作记忆成绩与血清微量元素相关分析Table 5 The correlation analysis between working memory and trace elements（r）

3 讨论

近年来，抑郁症认知功能的研究越来越多，而作为其核心的工作记忆，也引起了越来越多的关注.研究发现抑郁症患者的工作记忆受损［2］，主要与患者的脑功能下降有关，然而，引起脑功能下降的具体作用机制仍不详.国内外一些研究表明，微量元素与认知功能存在相关［4-6］，本课题组前期研究发现抑郁患者的血清铜浓度异常，并进一步可能通过引起氧化—抗氧化失衡，从而影响神经元功能［9］.因此，认为血清微量元素浓度可能是抑郁症患者工作记忆损害的生理学指标，但是国内尚未见工作记忆与血清微量元素的相关研究.为此，研究采用数字广度、数字2-back、视觉再生及数字-符号转换测试方法评估抑郁症患者的工作记忆，同时，其血清钙、磷、镁、铜、锌和铁6种微量元素，探讨抑郁症患者的工作记忆与微量元素之间的相关性.

研究发现，抑郁症患者组的数字广度（顺背、倒背、总分）、数字-符号测试和数字2-back任务（正确率、反应时）成绩均较正常对照组差，提示抑郁症患者的工作记忆受损，这与Pelosi等［10］研究结果一致.数字广度任务主要测量被试的工作记忆容量和工作记忆的言语成分，本研究结果提示抑郁症患者的工作记忆容量下降，Arnett等［11］研究也发现抑郁症患者的工作记忆容量有限.数字-符号测试和数字2-back任务分别评估工作记忆中央执行系统的转换和刷新功能.本研究结果提示抑郁症患者转换功能变差，既往研究也发现抑郁症患者从一个任务转换到另一个任务存在困难，尤其是对于情绪信息的转换［12］.而抑郁组的数字2-back任务成绩显著差于正常对照组，则表明抑郁症患者刷新功能受损，国外相关研究也发现抑郁症患者工作记忆内容的刷新失败，患者更慢地脱离悲伤刺激，更快地脱离愉快刺激，而这种差异可能反映出工作记忆的保护性和不适应性的偏差，并且影响消极情感的调节能力［13-14］.在视觉再生任务中，抑郁组与正常对照组差异无统计学意义，这一结果与既往研究结果并不一致，Weiland-Fiedler等［15］研究发现抑郁症患者存在视觉空间（视空）工作记忆智障，他们认为这可能是由于抑郁症主要造成大脑右半球的损伤，因此与大脑右半球相关的视觉空间工作记忆受到影响.

抑郁症患者的微量元素浓度存在异常，在本研究结果中，仅发现抑郁症患者的血清铜离子浓度高于与正常对照组，其他微量元素暂未发现差异.Salustri等［16］研究也发现抑郁障碍患者血清游离铜含量明显升高，且与汉密尔顿抑郁量表评分成正相关.铜是人体内最重要的微量元素之一，与机体的抗氧化防御功能密切相关，主要影响抗氧化酶的活性.铜离子浓度升高能够影响相关酶的活性，影响机体的防御功能.动物模型研究发现经抗抑郁药物干预后抑郁模型SD大鼠升高的血清铜含量下降［17］.认为铜可能影响大脑功能从而导致了抑郁症的发生.其他研究还发现抑郁症患者血清锌水平降低［18-19］.然而，本研究中并未发现锌等微量元素浓度异常，这可能与样本量小有关.在下一步的研究中，将扩大样本量进一步阐明抑郁与微量元素之间的关系.

本研究还对微量元素与工作记忆进行相关分析，结果发现抑郁症患者组数字2-back任务的正确率和视觉再生任务成绩与镁离子浓度成正相关.Hsu等［20］的研究发现，低镁会持续抑制长时程记忆（Long-term potentiation，LTP），LTP是一种增强突触功效的行为依赖形式，是脑内学习和记忆的分子生物学和细胞学基础.本研究中抑郁患者较正常对照组镁浓度下降，P＝0.08，虽未达到统计学差异，但相关分析结果提示镁与视空工作记忆相关，因此认为抑郁症患者工作记忆能力差与低镁有关.同时，研究还发现视觉再生测试结果与锌的含量呈负相关.锌分布于人体所有的组织与器官，在大脑中含量最多，尤其是海马与大脑皮质，而海马又与记忆密切相关，脑内锌浓度偏高或降低都会影响人的认知和行动［21］.研究发现锌依赖的碳酸酐酶在海马参与学习、记忆过程中发挥重要作用.锌缺乏可导致大脑信号通路中主要信号分子发生异常改变，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）蛋白表达水平下降，从而抑制LTP的形成并损伤学习记忆，这可能是缺锌致学习记忆功能损伤的重要分子机制.同时，本研究还发现抑郁症患者数字-符号测试成绩与铜离子浓度呈正相关，提示血清铜离子含量确实会影响患者的认知功能.铜是构成体内多种酶及活性蛋白的成分，对中枢神经系统的功能、智力和精神状态、免疫防御功能及内分泌功能有重要影响［22］.但也有动物实验研究表明铜过量负荷可能通过细胞外信号调节蛋白激酶（extra cellular signal-regulated protein kinase，ERK）信号通路损伤海马神经元而引起大鼠学习记忆功能障碍［23］.

综上所述，抑郁症患者存在工作记忆缺陷，而血清微量元素的研究提示抑郁症工作记忆损害与血微量元素的浓度密切相关.研究仍存在一定不足，样本量比较小很难得出一般性结论，也未对抑郁症共病焦虑、强迫及自杀行为等进行分层分析，且仅涉及行为学指标和血液生化指标，今后研究需结合脑功能成像技术，更加深入地探讨抑郁症患者工作记忆损害的神经病理学机制.

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［责任编辑：陈咏梅］

The correlation of working memory and trace elements in patients w ith depression

CHEN Jian1， JIA Yanbin2， ZHONG Shuming2
（1.Department of Enterprise Management，Management School，Jinan University，Guangzhou 510632，China；2.Department of Psychiatry，the First Affiliated Hospital，Jinan University，Guangzhou 510632，China）

Aim：To explore the underling mechanism of impairment of working memory in patients with depression from the perspective of biochemistry.M ethods：Thirty patientswith MDD and 30 healthy controls（HC）were enrolled in this study.Diagnosiswasmade according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition（DSM-IV）criteria.Workingmemory of the two groups were evaluated by Digital Span Test，Number 2-back Test，Visual Reproduction Test and Symbol Digital Modalities Test.The correlation of workingmemory and trace elements was also analyzed.Results：Compared with the HC group，patientswith MDD performaced worse in the Digital Span Test，Number2-back Test and Symbol Digital Modalities Test.Therewas no statistical difference in Visual Reproduction Test.The average accuracy of Number 2-back Test had a positive correlation with MG.The score of Visual Reproduction Test also had a positive correlation with MG while had a negative correlation with Zn.Thescore of Symbol Digital Modalities Testwas positively related with Cu.There were no statistical correlation between otherworkingmemory test and trace elements.Conclusion：Theworkingmemory of patients with MDD is surely impaired，especially the phonological loop and central executive.In addition，there exsited a close relationship between workingmemory and Zn，Cu and MG.

depression； workingmemory； trace elements； correlation analysis

R749.4

A

1000-9965（2015）05-0425-06

10.11778／j.jdxb.2015.05.013

2015-05-04

教育部人文社会科学基金项目（13YJA190008）；广东省教育厅科研项目（2013KJCX0025）

谌 建（1990-），男，研究方向：临床心理学

贾艳滨，女，主任医师，博士生导师，Mobile：13392489168，E-mail：yanbinjia2006＠163.com