孕妇细小病毒B19感染对母婴结局影响及其新进展

陈友鹏， 李桃源

（暨南大学附属第一医院感染科，广州510630）

孕妇细小病毒B19感染对母婴结局影响及其新进展

陈友鹏， 李桃源

（暨南大学附属第一医院感染科，广州510630）

人细小病毒B19属于细小病毒科细小病毒属，是唯一感染人类的细小病毒.其病毒感染呈世界范围分布，一年四季散发.主要经呼吸道传播给孕妇，孕妇主要经垂直传播的方式感染胎儿.应用血清学与分子生物学方法来明确诊断.它与自然流产、死胎、胎儿水肿、贫血、新生儿疾病等有关.本研究对细小病毒B19病原学、孕妇感染现状、临床表现与母婴结局、诊断、预防治疗等最新进展综述.

人细小病毒B19； 孕妇； 胎儿； 结局

1 人细小病毒B19的病原学特点

人细小病毒B19（human parvovirus B19）是细小病毒科细小病毒属中唯一感染人类的病原体.1975年英国学者Cossart等［1］在使用对流免疫电泳法筛查献血者血液中乙肝病毒时，于B行第19份标本中发现，由此命名为B19病毒.该病毒为线状单链DNA病毒，20面体对称结构，无包膜，直径22～24 nm，全长5.594 Kb，两末端的发夹结构各由383个碱基组成，有嗜红系祖细胞的特性［2-3］.该病毒含有两种衣壳蛋白VP1（83 kD）、VP2（58 kD），VP2是衣壳蛋白的主要成分，占全部衣壳蛋白的95%，VP2形成的病毒样颗粒（VLV2）具有抗原性和免疫性；VP1仅占4%，但由于两者的编码基因相互重叠，VP1基因位于VP2基因外侧，除5′-端681个碱基外，其余部分与VP2基因完全相同，所以VP1决定VP2抗原表位［4-6］.两者均能刺激机体产生IgM、IgG，但VP1的大部分片段延伸到衣壳外部，更易与抗体结合，故VP1是病毒体主要的抗原［7］.还含有一非结构蛋白NS1，其编码基因位于病毒基因组的一端，具有细胞毒性，可引起细胞凋亡，最后导致细胞裂解和NS1抗原的释放，引起宿主的免疫反应［6］.该病毒耐热，在56℃的高温下30分钟仍可存活.

目前细小病毒B19分为3种基因型：1型、2型（Lali株、A6株）、3型（3a亚型：V9株、3b亚型：D91.1株）.各基因型的分布存在明显的地理差异［4］.

2 孕妇细小病毒B19感染的流行现状

细小病毒B19病毒感染呈世界范围分布，一年四季散发，冬春多见.周期性流行，一般3～6年1次高峰.主要经呼吸道传播，也可通过母婴垂直、血液、医源和器官移植等感染［8］.

50%的妊娠妇女因缺乏免疫保护而容易被感染［2］，通过检测孕妇中的人细小病毒抗体IgM与IgG来观察其感染流行情况.Enders等［9］研究表明孕妇血清特异性IgG阳性（表明既往6个月前有过感染）率为69.16%（4 097／5 924），血清IgM抗体阳性率仅仅3%.2010年4月至7月期间对包括妊娠早期31例、中期146例、晚期54例等231名尼日利亚孕妇的血液行细小病毒B19血清学检测，45（20%）例细小病毒B19 IgG抗体阳性，10例（4%）细小病毒B19 IgM抗体阳性，其中妊娠中期孕妇28例IgG抗体阳性，3例IgM抗体阳性［10］.

我国孕妇中也有细小病毒B19的感染情况，但各地区差异较大.李洋远等［11］筛查2009年至2011年北京市2 498名孕妇，180例IgM阳性，阳性率为6.72%，且无年度差异.对湖南省湘潭地区5 065例育龄妇女进行筛查，其阳性率为12.62%［12］；而广东2 256名孕妇IgM阳性率为1.42%［13］.

3 孕妇细小病毒B19感染的临床表现

30～50%的孕妇对该病毒缺乏免疫力，半数以上的孕妇感染者表现为亚临床感染［8］.感染者出现发热、恶心、全身不适，或者反复出现流感样症状或咽喉炎等非典型表现.少数出现颜面及躯体丘疹样红斑，关节痛，孕中后期可出现胎动消失.一项22例孕妇临床表现的回顾性研究［15］，有12例出现皮疹或关节炎、4例出现非典型症状、6例无明显症状.

细小病毒B19感染后可引起肝炎.苏少慧等［16］报道17例患者脾脏肿大、淋巴细胞计数升高、腺苷脱氨酶升高等.但在孕妇的临床报道很少见.

4 细小B19感染对胎儿的影响

细小病毒B19感染不仅增加孕妇不良结局，而且大大增加了胎儿不良事件的发生.大约3%的感染孕妇，可能会出现一系列的并发症，包括流产、胎儿严重贫血，非免疫性胎儿水肿［10］.一项纳入7项研究的meta分析表明，不良妊娠结局与细小病毒B19感染有关［17］.此病毒对红系祖细胞具有特殊嗜性，其原因在于红细胞膜上存在一种糖脂类物质P抗原，它是B19病毒的受体，在孕早期、中期浓度很高，晚期时几乎不表达，B19病毒通过胎盘进入胎儿后，与胎儿细胞膜上的P抗原结合，导致胎儿红细胞寿命缩短［2，8，17］.这足以解释孕妇早期感染病毒对胎儿影响的概率明显高于中期、晚期.

4.1 流产

在胚胎发育时期，病毒感染除可作用于红祖细胞外，还可导致胚胎细胞染色体损伤，或数目减少或结构异常，轻者胎儿可继续生长或比同孕龄者生长慢而小，重者生长停滞、死亡、流产.流产组细小病毒B19 DNA阳性率为28.57%（8／28），明显高于对照组9.09%（3／33）［18］.蔡文勤等［19］使用套式PCR发现，早期流产孕妇细小病毒 B19感染率约为12.5%（5／40例）明显高于正常孕妇（1／70例）.许东亮等［20］收集自然流产胎儿组织标本182例，自然流产组中47例DNA阳性，阳性率为25.8%；而对照组中2例阳性，阳性率为5.0%.

4.2 胎儿死亡（intrauterine fetal death，IUFD）

2013年1名克罗地亚28岁孕妇因感染细小病毒B19病毒导致胎儿死亡，分娩监护仪监护显示胎儿心动过缓，超声检查胎儿双侧胸腔积液，紧急行剖腹产手术.产后胎儿死亡，在胸腔积液中检测到人细小病毒B19 DNA［21］.一项335例孕妇血清中B19病毒DNA含量前瞻性研究［22］表明，67例B19 DNA阳性孕妇中发生4例死胎和1例无脑儿，而268例DNA阴性孕妇中则无胎儿异常的发生.Lassen等［23］选取了2 918名胎儿死亡孕妇妊娠早期的血液作为实验组，8 429名胎儿顺利出生孕妇妊娠早期的血液作为对照组，实验组中24（0.8%）例孕妇显示细小病毒B19 IgM抗体阳性，对照组则有41例（0.5%）.实验结果表明孕妇妊娠早期感染B19病毒后胎儿死亡的风险将增加71%，尤其在孕20周前影响最大.在德国的一项研究中，1 018名感染孕妇在怀孕20周内出现胎儿死亡概率为11%，总死亡率为6.3%［24］.以上大样本量的临床研究证实，B19感染可导致胎儿死亡，需要引起足够重视.

4.3 贫血与心脏受损表现

病毒攻击红细胞产生严重贫血，另外病毒本身对胎儿心脏也用毒性作用，可引起新生儿心肌梗死、心肌炎（心律失常、猝死）、先天性心脏病［3，8］.动物模型研究也表明，其病毒VP1u蛋白导致胎鼠心脏发生了水肿［25］.一项荟萃分析［26］表明，细小病毒B19感染与增加儿童特发性血小板减少性紫癜的发生有关.

4.4 胎儿非免疫性水肿（Nonimmune hydrops fetalis，NHF）

有研究表明，孕早期感染B19病毒后有11.9%的胎儿会出现非免疫性水肿，而其中28.6%的胎儿水肿是可以消退的，并且在随后对其1～5年的随访中神经发育正常［27］.

引起胎儿水肿的原因可能有以下几点：B19病毒感染缩短了红细胞的寿命，降低了血液的携氧能力.另外，慢性严重性贫血导致高排量的心功能衰竭，心肌炎和毛细血管床的缺氧损伤，使得毛细血管床渗透力增强；胎儿肝脏受损，产生白蛋白过少，导致胶体渗透压下降；由于胎盘炎症所致的静脉受阻.胎儿抵抗B19病毒作用主要靠母体的免疫系统，母亲产生的IgG抗体可直接通过胎盘，胎盘传递的能力也取决于产妇的孕周.如果存在胎盘炎症、水肿则会影响抗体的传递.

4.5 胎儿畸形

Bonvicini等［27］对2005年6月至2010年12月间72名细小病毒B19感染的孕妇研究，有22名（30.6%）孕妇的胎儿出现异常，其中8例胎儿水肿（NIHF）、8例肠道高回声、2例中度脑室扩大、2例胎粪性腹膜炎、1例皮下水肿、1例胸腔积液.近年来有报道妊娠感染B19病毒导致胎儿出生时眼畸形（视网膜重叠、小眼虹膜及晶状体缺乏等），传染性红斑“第五病”，血管内皮损伤、胎儿大脑损伤、血小板减少症、慢性贫血、胎粪性腹膜炎胎儿的复合型结构畸形、肝脾钙化和神经系统疤痕化的中度脑积水［3］.

5 诊断

血清免疫学和分子生物学方法PCR是目前确诊人类感染B19病毒主要的方法.

5.1 免疫学方法

细小病毒B19感染7～10 d后可检测到血清IgM抗体，10～14 d达到高峰，2～3个月后开始减少；而IgG抗体增加较慢，感染4周以后达到稳定浓度［21］.

应用血清免疫学方法，如酶联免疫吸附法（ELISA）来进行诊断.其特异性IgM抗体的诊断敏感性仅为29%［2］，但特异性达94.1%［27］.如果血清IgM阳性，同时IgG阴性提示近期感染，但需复查排除假阳性；如果IgM阴性，而IgG阳性，则感染发生在6个月前，获得免疫力，无需担心胎儿发生损害；若两种抗体均为阴性，则孕妇属于易感人群，需特别注意［29］.

5.2 分子生物学方法

使用聚合酶链反应（Polymerase chain reaction，PCR）方法来检测细小病毒B19 DNA，是目前临床上值得推广的方法，其敏感性几乎是100%［2］，特异性高达96.3%［27］.即使急性感染数月，甚至几年后，血中浓度极低，PCR仍然可以阳性.

5.3 辅助检查方法

胎儿大脑中动脉收缩期峰值血流速度（middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA-PSV）彩色多普勒超声检查作为非侵入性诊断方法，用于筛查胎儿贫血和水肿的有效手段之一，但目前没有一个被公认的国际标准［2，28］.

6 预防与治疗

孕妇在怀孕20周内检测到B19病毒感染，应开始进行胎盘监测，且不应迟于发病后4周或是有血清学转化时.如果没有发现胎儿有异常，应每隔1～2周进行超声监测，若30周内没有发现胎儿有异常，则不太可能再引发胎儿后遗症［29］.

目前无有效的疫苗，也无特效的抗病毒药物，静脉输注大量丙种球蛋白（IVIG），或给予激素.如果贫血程度轻微，一般不需治疗，可自限性好转；胎儿贫血严重者，特别是MCA-PSV持续上升或在正常值的1.5倍以上者，应采取宫内输血的治疗方案以提高胎儿的存活率［2］.有学者［30］调查了539例因感染细小病毒B19而出现胎儿水肿的病例，未经输血治疗的胎儿死亡率为30%，而经输血治疗后胎儿的死亡率为6%.Enders等人的研究中，23例胎儿存在严重水肿，13例行输血治疗，11／13（84.6%）胎儿的到治愈，而未经输血治疗的严重水肿胎儿则全部死亡［24］.

如果已在预产期或接近预产期，使用类固醇激素加速肺成熟不可行，要考虑终止妊娠［28］.但最新研究［31］显示，1名孕妇在怀孕期间出现发热、全血细胞减少、骨髓活检显示红细胞减少以及大量的幼稚红细胞，B19病毒血清学抗体检查阳性，经泼尼松龙治疗效果显著，分娩胎儿正常.此方法有待进一步研究证明.

7 小结

人细小病毒B19有嗜红系祖细胞性，以呼吸道传播为主，也可通过母婴垂直、血液、医源和器官移植等方式传播.孕妇感染后多数无症状，少数孕妇可有发热、恶心、全身不适、“流感样症状”或“咽喉炎”等非特异性表现，或出现面部及躯体丘疹样红斑、关节痛，孕中后期可出现胎动消失等.病毒经胎盘或者上行经阴道粘膜或子宫内膜传染给胎儿，可导致胎儿流产、死胎、贫血、非免疫性水肿，极少导致胎儿畸形.目前确诊的方法是免疫学、分子生物学检测，胎儿MCA-PSV检查用于评估胎儿宫内贫血、水肿等.目前无特效的抗病毒药物治疗.

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［责任编辑：孙升云 王景周］

Recent advance of pregnancy outcomes to parvovirus B19 infection in pregnant women

CHEN Youpeng， LITaoyuan
（Department of Infectious Diseases，the first Affiliated Hospital of Jinan University，510630 Guangzhou，Guangdong Province）

Human parvovirus B19 belongs to the subfamily parvovirinae，the genus erythrovirus and human parvovirus B19 type species.The viral infection distributesworldwide，in which pregnantwomen are commonly acquired by air，and then vertically transmitted to their babies.Diagnosis should be done by the test of anti-B19 IgM／IgG antibodies and detection of B19 DNA.Its infection during pregnancy is associated with spontaneous abortion，stillbirth，fetal edema，anemia，neonatal illness and so on.The current knowledge of the characteristics of parvovirus B19，the prevalence of infection in pregnant women，clinicalmanifestations and pregnancy outcomes，diagnosis of B19 infection，prevention and treatment is described in this review.

parvovirus B19； pregnancy； fetus； outcome

R512.99

A

1000-9965（2015）05-0363-05

10.11778／j.jdxb.2015.05.001

2015-07-28

广东省科技计划基金项目（2014A020212220）；广州市科技计划基金（201510010027）；暨南大学第一临床医学院科研培育专项基金项目（2013103）

陈友鹏（1966-），男，主任医师，博士生导师，Tel：020-38688205，E-mail：youpeng.chen＠163.com；