HDL-C与非瓣膜性心房颤动左心房/左心耳血栓形成的关系

付伟伟，李国东，王 喆

（天津医科大学第二医院药学部，天津300211）

论著

HDL-C与非瓣膜性心房颤动左心房/左心耳血栓形成的关系

付伟伟，李国东，王 喆

（天津医科大学第二医院药学部，天津300211）

目的：探讨高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）与非瓣膜性心房颤动（AF）左心房（LA）/左心耳（LAA）血栓形成的关系。方法：纳入非瓣膜性AF患者188例，根据HDL－C水平分为低HDL－C组44例（23．4%），正常HDL－C组144例（76．6%）；根据LA/LAA血栓分为血栓组（n＝39例）和非血栓组（n＝139例）。详细记录患者既往病史、实验室检验结果、经胸心脏彩超及经食管心脏超声（TEE）结果，比较两组的一般资料、LA或LAA血栓等。进一步单因素及多因素Logistic回归分析探讨LA／LAA血栓形成的相关危险因素。结果：（1）入选的188例患者中男108例、女80例，年龄（60．88±9．63）（29～78）岁。低HDL－C组男性、糖尿病、LA/LAA血栓比例及体质量指数、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FBG）、左心房内径（LAD）大小、CHADS2评分高于正常HDL－C组（P＜0．01或0．05）。（2）Pearson相关分析显示，HDL－C水平与LA/LAA血栓形成负相关（r＝－0．231，P＝0．001）。（3）与非血栓组患者比较，LA／LAA血栓组患者既往脑卒中或一过性脑缺血发作（TIA）史、周围血管病史、持续性或永久性AF、低HDL－C血症比例、CHADS2评分较高，LAD较大，HDL－C水平比非血栓组显著偏低（P＜0．01或0．05）。（4）多因素Logistic回归分析显示，HDL－C（OR＝0．046，95%CI：0．007～0．300，P＝0．001）、持续性或永久性AF（OR＝0．306，95%CI：0．116～0．808，P＝0．017）、脑卒中或TIA（OR＝15．657，95%CI：2．525～97．069，P＝0．003）、周围血管病（OR＝5．817，95%CI：1．123～30．145，P＝0．036）与AF患者LA/LAA血栓形成独立相关。结论：HDL－C水平与LA/LAA血栓形成负相关，低HDL－C血症是LA/LAA血栓形成的高危因素。

心房颤动；高密度脂蛋白胆固醇；左心房；左心耳；血栓

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床上最为常见的一种持续性快速心律失常，脑卒中是AF最严重的并发症，而且大多数栓子来源于左心房（left atrial，LA）或左心耳（left atrial appendage，LAA）。血浆高密度脂蛋白 （high density lipoprotein，HDL）及其载脂蛋白具有明确的抗动脉粥样硬化和血管保护作用[1]，近年来有研究显示HDL可能与AF发生率相关[2-4]，而且多项研究表明HDL同时也具有抗动静脉血栓的作用[5-6]，钱怡宁等[7]的研究显示低HDL-C是男性缺血性脑卒中患者发病1年预后不良的独立危险因素。有研究发现LA/LAA血栓组HDL-C水平显著低于非血栓组[8]，但并未着重分析。目前HDL-C水平是否和非瓣膜性AF患者LA/LAA血栓形成存在关系研究尚少，本研究旨在探讨HDLC与非瓣膜性AF患者LA/LAA血栓形成的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析从2008年1月-2014年6月于天津某三甲医院住院的非瓣膜性AF患者188例。其中男108例、女80例，年龄（60.88±9.63）（29～78）岁。根据2002年全国营养与健康状况调查，HDL-C＜0.9 mmol/L定义为低HDL-C血症[9]。低HDL-C组44例（23.4%），正常HDL-C组144例（76.6%）。经3D食道超声心动图检查确诊LA/LAA血栓组39例（20.7%），非血栓组149例（79.3%）。入选标准：所有入选患者符合非瓣膜性AF诊断标准并且行经食道超声心动图检查，诊断标准参考欧洲心脏病学会2010年《心房颤动管理指南》[10]。排除标准：先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、预激综合征，严重肝、肾功能异常，慢性消耗性疾病，急性失代偿性心衰、心肌梗死急性期内新发AF，近2月内服用过他汀类药物及资料不全的患者。

1.2 病史采集及实验室指标 详细记录入选患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟史、饮酒史以及高血压史、糖尿病史、脑卒中或一过性脑缺血发作（TIA）、AF类型及AF病程。受试者空腹抽取肘静脉血5 mL检测空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HDL-C等生化指标，TC、TG采用氧化酶法测定，LDL-C、HDL-C采用匀相法测定。CHADS2评分：充血性心衰-1分，高血压-1分，年龄≥75岁-1分，糖尿病-1分，脑卒中/TIA-2分。

1.3 经食道超声心动图 由我科具有丰富经验的心脏超声医师完成。检查前禁水禁食8 h，先用2%利多卡因溶液喷雾受试者咽部，进行充分的局部麻醉；患者取左侧卧位，探头进入食管深度为距离门齿25～45 cm，通过进退、旋转及调节前后、左右方位以获得所需各个切面，主要选择左心耳切面及心尖四切面观察患者有无LA/LAA血栓。1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析。计量资料用±s表示，进行正态性检验及方差齐性检验，组间比较选择独立样本t检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；单因素及多因素Logistic回归分析探讨LA/LAA血栓的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 低HDL-C组与正常HDL-C组临床特征比较 见表1。低HDL-C组男性、糖尿病、LA/LAA血栓比例及BMI、TG、FBG、左心房内径（LAD）大小、CHADS2评分高于正常HDL-C组（P＜0.01或0.05），而TC、LDL-C水平低于正常HDL-C组（P＜0.01或0.05）。

2.2 HDL-C与AF患者LA/LAA血栓形成的相关性分析 Pearson相关分析显示，HDL-C水平与LA/ LAA血栓显著负相关（r＝－0．231，P＝0．001）；HDL－C水平与体质量指数（BMI）（r＝－0．101，P＝0．170）、左心室射血分数（LVEF）（r＝0．017，P＝0．818）、LAD（r＝－0．080，P＝0．289）、CHADS2评分（r＝－0．127，P＝0．084）相关性不强。

2.3 LA/LAA血栓组与非血栓组患者临床特征比较 见表2。与非血栓组患者比较，血栓组患者既往脑卒中或TIA史、周围血管病史、持续性或永久性AF、低HDL-C血症比例均较高，CHADS2评分较高，LAD较大，HDL-C水平比非血栓组显著偏低（P＜0.01或0.05）。而其他指标无显著差异（P＞0.05）。

2.4 HDL-C与AF患者LA/LAA血栓形成的关系见表3、4。单因素logistic回归分析显示，HDL-C、LAD、持续性或永久性AF、脑卒中或TIA、周围血管病、CHADS2评分与AF患者LA/LAA血栓形成相关（P＜0.01或0.05）。多因素logistic回归分析显示，HDL-C（OR＝0.046，95%CI：0.007～0.300，P＝0.001）、持续性或永久性AF（OR＝0．306，95%CI：0．116～0．808，P＝0．017）、脑卒中或TIA（OR＝15．657，95% CI：2．525～97．069，P＝0．003）、周围血管病（OR＝5．817，95%CI：1．123～30．145，P＝0．036）与AF患者LA/LAA血栓形成独立相关。

表1 低HDL-C组与正常HDL-C组临床特征比较Tab 1 Clinical features compared between low HDL-C group and normal HDL-C group

表2 血栓组与非血栓组患者临床特征比较Tab 2 Clinical characteristics compared between thrombus group and non-thrombus group

表3 LA/LAA血栓形成的单因素logistic回归分析Tab 3 Univariate logistic regression analysis on LA or LAA thrombus

表4 HDL-C与LA/LAA血栓形成关系的多因素logistic回归分析Tab 4 Multivariate logistic regression analysis on LA or LAA thrombus

3 讨论

AF是临床最常见的心律失常之一，约占所有住院心律失常患者的1/3。近几十年来随着人口老龄化及心血管疾病发病率的增加，AF的发病率呈增长趋势[11]。心室律（率）紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是AF患者的主要病理生理特点。卒中是最容易导致患者衰弱且危及生命的AF并发症，而AF患者的卒中发生风险比非AF患者高5倍[12]，大多数栓子来源于LA或LAA。所以，识别LA/LAA血栓形成的相关危险因素，及时加强预防措施能够减少卒中事件的发生。

大量研究已证实HDL具有明确的抗动脉粥样硬化和血管保护作用[1,7,13]。而HDL与AF之间的关系并不明确。Annoura等[3]研究发现血脂水平与阵发性AF呈负相关，另一项大样本资料也显示，人群中TC、HDL-C水平较高者，其AF的发生风险反而较低[2-4]，证实HDL-C降低与AF发生率相关。有研究报道年龄增大、血脂降低可能通过心肌的退行性变引起左房增大及窦房结心房肌房室结电生理活动异常形成AF[2]。国内也有不少研究发现，HDL-C水平在AF患者中比正常人群偏低[14-15]，尤其是持续性AF患者，这可能提示HDL水平与AF持续时间、AF病程相关。目前已有多项研究表明HDL同时也具有抗动静脉血栓的作用。有研究显示，静脉血栓形成特别是特发性静脉血栓形成与包括HDL降低在内的代谢综合征相关[5]。一项荟萃分析结果显示高TG及低HDL的患者易发生静脉血栓栓塞性疾病[6]。Brill等[16]的一项研究采用下腔静脉狭窄小鼠深静脉血栓形成的模型，证明了高密度脂蛋白受体的缺陷（清道夫受体B类I型，SR-BI），能够促进静脉血栓形成。小鼠缺乏主要的HDL载脂蛋白如载脂蛋白A-I（apoA-I）或内皮型一氧化氮合酶（eNOS）（内皮细胞SR-BI信号传导的下游靶标）也会促进血栓形成。同时也表明apoA-I－SR-BI－eNOS轴可能成为预防和治疗静脉血栓形成的新靶点。

高凝状态、内皮损伤和血流淤滞是导致自发性血栓形成的主要原因。AF患者LA/LAA血栓形成的可能机制是由于左心房扩大且丧失了有效收缩功能，导致血流速度减慢、淤滞，血液中各种成分滞留在心房腔内，为血栓形成提供了基础，同时血小板的活化以及内皮功能障碍也参与了血栓的形成过程。目前已发现的LA/LAA血栓形成的可能危险因素包括：持续性或永久性AF、LAD扩大、LAA复杂形态、既往卒中史、心力衰竭、炎症状态等[8，17-18]。本文研究发现，在低HDL-C血症组有43.2%（19例）患者经TEE证实存在LA/LAA血栓，而HDL-C正常组仅占13.9%，同时也发现低HDL-C血症LAD水平显著大于正常HDL-C组（P＜0.05）。在LA/LAA血栓组有48.7%患者合并低HDL-C血症，平均HDL-C水平（0.98±0.22）mmol/L，明显低于非血栓组（1.15±0.31）mmol/L（P＜0.01）。单因素及多因素Logistic回归分析显示，HDL-C水平与LA/LAA血栓形成独立相关（OR＝0.046，95%CI 0.007～0.300，P＝0.001）。

分析HDL-C抗血栓形成的可能机制如下：（1）有研究证实人体内血小板活性和HDL-C水平呈负相关[19]：提示HDL可能具有拮抗血小板功能。TXA2是一种血小板的激动剂，前列环素（PGI2）和TXA2的适当比例对维持正常血小板活性很重要，HDL能够调节二者的平衡。（2）HDL对血管内皮的保护作用：有研究显示2型糖尿病合并冠心病的患者HDL-C＜1.03 mmol/L与内皮功能失调存在相关性[20]。（3）HDL对凝血功能的影响：HDL和apoA-I能够抑制外源性凝血途径的始动因子－组织因子，且通过增加内皮细胞的NO合成间接减少组织因子的产生。体外研究也发现HDL能够下调内皮细胞组织因子诱导的血栓素的表达[21]。

本文研究结果也显示持续性或永久性AF、既往脑卒中或TIA史、周围血管病是LA/LAA血栓形成的独立危险因素，而并未发现年龄、LVEF、CHADS2与非瓣膜性AF合并血栓形成存在相关关系,分析原因可能与本研究入选患者均为拟射频消融术、合并较少临床心力衰竭症状的患者有关，而汤日波等[17]的研究也证实年龄不是非瓣膜病AF患者心房血栓形成的预测因素。

“AF正在全球流行”这一情况已被最新的流行病学数据证实，识别AF栓塞事件的高危患者有助于较少卒中事件的发生，本文发现非瓣膜性AF患者中，低HDL-C血症患者更易发生LA/LAA血栓形成，且独立于其他危险因素。TEE检查仍是诊断LA/LAA血栓的主要手段，但因其为半侵入性检查，门诊对AF患者的血栓筛查率不高，但对于严重低HDL-C的AF患者应及时行TEE检查进一步排查LA/LAA血栓。

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（2015-04-23收稿）

Relationship between high-density lipoprotein cholesterol and left atrial/left atrial appendage thrombus in non-valvular atrial fibrillation patients

FU Wei-wei，LI Guo-dong，WANG Zhe
（Department of Pharmacy，The Second Hospital，Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China）

Objective：To investigate the relationship between high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and left atrial(LA)/left atrial appendage(LAA)thrombus in non-valvular atrial fibrillation（AF）patients.Methods：One hundred and eighty-eight non-valvular AF patients were collected consecutively,and divided into low HDL-C group(n＝44,23.4%)and normal HDL-C group(n=144,76.6%)，and also divided into thrombotic group and on-thrombotic group based on transesophagel echocardiography(TEE)result.Medical history, general conditions,laboratory test results,transthoracic echocardiography(TTE)and TEE results of the patients were recorded in detail, and compared between the two groups,including general information and LA or LAA thrombosis.Univariate and multivariate logistic regression analysis were used to explore the risk factors leading to LA or LAA thrombus formation.Results：(1)One hundred and eightyeight patients were enrolled,108 male cases and 80 female cases,with an average age of（60.88±9.63）years(29～78).The proportion of men,diabetes mellitus,LA or LAA thrombus,BMI,triglycerides(TG),fasting plasma glucose(FBG),left atrial diameter(LAD),CHADS2 score were significantly higher in low HDL-C group（P＜0.01 or 0.05).(2)Pearson correlation analysis showed that,HDL-C levels and LA or LAA thrombus were negatively correlated(r＝-0.231,P＝0.001).(3)Compared with non-thrombotic group,previous history of stroke or TIA,history of peripheral vascular disease,persistent or permanent AF,and low HDL-C levels were in higher proportion in LA or LAA thrombus group,and higher CHADS2 score,LAD also wers found（P＜0.01 or 0.05）.(4)Univariate and multivariate logistic regression analysis demonstrated that HDL-C（OR＝0.046,95%CI：0.007～0.300，P＝0.001）,persistent or permanent AF(OR＝0.306,95%CI：0.116～0.808,P＝0.017),previous history of stroke or TIA(OR＝15.657,95%CI：2.525-97.069,P＝0.003),history of peripheral vascular disease (OR＝5.817,95%CI：1.123～30.145,P＝0.036)were independent risk factors for LA/LAA thrombus.Conclusion：HDL-C levels arenegatively correlated with LA or LAA thrombus.Low HDL-C level is a high risk factor for LA or LAA thrombus.

atrial fibrillation;high-density lipoprotein cholesterol;left atrium;left atrial appendage;thrombus

R541.7+5

A

1006－8147（2015）06-0498-05

付伟伟（1987-），男，药师，学士，研究方向：心血管内科；E-mail：fuweity@163.com。