急诊重症监护室376例肺部真菌感染患者的临床分析

王立敏，梁显泉，龚修云，刘玥，杜峰，蒋文勇，韦卫琴，虞晓红，张桂英

急诊重症监护室376例肺部真菌感染患者的临床分析

王立敏，梁显泉，龚修云，刘玥，杜峰，蒋文勇，韦卫琴，虞晓红，张桂英

目的分析急诊重症监护室(EICU)376例肺部真菌感染患者的危险(宿主)因素、临床特征、病原学分布及防治措施。方法2008年3月—2014年1月贵阳医学院附属医院EICU共收治患者2 165例，其中肺部真菌感染376例，回顾性分析376例患者的临床资料，包括:危险(宿主)因素(包括基础疾病及合并症、常见易患因素)、临床特征、病原学分布、治疗及转归情况。结果2 165例患者中肺部真菌感染376例，院内获得性肺部真菌感染364例，占同期住院患者的16．81%;96．81%(364/376)的患者至少有一种基础疾病，其中60．63%有原发性肺部基础疾病，42．55%合并多器官功能障碍综合征。肺部真菌感染患者的易患因素主要有使用广谱抗生素(＞1周)、高糖血症(葡萄糖＞7．0 mmol/L)、侵入性诊疗操作、低蛋白血症及呼吸机辅助呼吸(＞48 h)等。患者临床表现无特异性。376例肺部真菌感染患者共培养鉴定475株真菌，其中白色假丝酵母菌225株(占47．37%)、非白色假丝酵母菌250株(占52．63%);35．11%(132/376)的患者为混合感染。治疗有效率为71．63%，相关病死率为28．37%。结论EICU患者肺部真菌感染发生率较高，且该病是多种基础疾病及危险因素共同作用的结果，病原菌多为条件致病菌，非白色假丝酵母菌感染呈上升趋势，部分患者为混合感染;临床表现无特异性，且早诊断困难、预后差。

肺疾病，真菌性;重症监护病房;急诊室，医院

近年来，随着人口老年化、医疗技术及社会经济的发展，急诊及危重症医学也得到迅速发展，急诊重症监护室(EICU)患者逐年增多。EICU患者不仅存在严重的基础疾病，同时因急性起病、病情复杂及诊治需要而开展较多侵入性操作、使用广谱抗生素、免疫抑制剂及糖皮质激素等，从而引起患者肺部真菌感染率逐年升高。肺部真菌感染的漏诊率及病死率较高，其中假丝酵母菌感染病死率为30%～40%、曲霉菌感染病死率为50%～100%［1］，肺部真菌感染发生率居各系统侵袭性真菌感染的首位，占医院肺部感染的10%～15%［2］。本研究对贵阳医学院附属医院EICU收治的376例肺部真菌感染患者的临床资料进行了回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料2008年3月—2014年1月贵阳医学院附属医院EICU共收治患者2 165例，其中肺部真菌感染376例，均根据临床、影像学表现及结合深部合格痰涂片、培养及动态监测血浆(1→3)－β－D－葡聚糖(G试验)等综合检查确诊，符合“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”［3］中的相关诊断标准。其中男275例，女101例;年龄17～96岁，平均62．9岁，60岁以上者258例(占68．62%);住院时间2～138 d，平均25．6 d。

1．2 方法回顾性分析376例患者的临床资料，包括:危险(宿主)因素(包括基础疾病及合并症、常见易患因素)、临床特征、病原学分布、治疗及转归情况。

1．3 统计学方法计数资料以构成比或百分数表示，并进行统计描述分析。

2 结果

2．1 危险(宿主)因素

2．1．1 基础疾病及合并症376例肺部真菌感染患者中12例(占3．19%)为院外获得性肺炎，364例(占96．81%)为医院获得性肺部真菌感染(继发性真菌感染)，占同期住EICU患者的16．81%。96．81%(364/376)的患者至少有一种基础疾病，其中60．63%有原发性肺部基础疾病，42．55%合并多器官功能障碍综合征，见表1。

2．1．2 常见易患因素肺部真菌感染患者的易患因素主要有使用广谱抗生素(＞1周)、高糖血症(葡萄糖＞7．0 mmol/ L)、侵入性诊疗操作(气管切开、气管插管、深静脉置管及留置胃管、尿管、胸腹腔引流管等)、低蛋白血症及呼吸机辅助呼吸(＞48 h)等，见表2。

2．2 临床特征患者临床表现无特异性，除基础疾病临床表现外，多伴有不同程度的发热、气喘、呼吸困难、咳嗽、咳痰等非典型肺炎或支气管炎表现。其中发热238例(占63．3%)，多为弛张热;痰多为灰白色或透明无色黏痰，成拉丝状、黏性强且不易咳出;少数为胶冻样痰、脓痰或血性痰，部分患者口腔可见黏膜白斑。肺部检查多闻及不同程度干湿啰音，部分双下肺叩诊呈浊音或实音。血常规:376例(100．00%)患者中性粒细胞百分数＞0．75，182例(48．39%)患者血白细胞计数(WBC)＞10．0×109/L、177例(47．11%)患者血WBC为4．0～10．0×109/L、17例(4．50%)患者血WBC＜4．0×109/L;血气分析:呼吸衰竭275例，低氧血症102例。胸片:多为支气管炎性改变或范围不等的渗出性改变，如斑点、斑片、云雾状等;其中合并胸腔积液153例、肺不张138例;少数表现为肺间质性改变、双肺弥漫性结节。333例患者行胸部CT检查，16例有典型曲霉球、日晕证或空气新月征表现，其余均为普通肺炎影像表现。

表1 肺部真菌感染患者基础疾病及合并症(n=376)Table 1 Underlying diseases and complications of patients with pulmonary fungal infections

2．3 病原学分布376例肺部真菌感染患者共培养鉴定475株11种真菌，其中白色假丝酵母菌225株(占47．37%)、非白色假丝酵母菌250株(占52．63%)，见表3。其中35．11% (132/376)的患者为混合感染，典型表现见图1、2。

2．4 治疗及转归27例患者因死亡后诊断为肺部真菌感染或个人原因放弃抗真菌治疗，其余349例患者在综合治疗基础病、避免及减少易患因素的同时，按文献［3］的抗真菌策略给予抗真菌及免疫支持治疗。根据药敏试验结果选择抗真菌药，在培养及药敏试验结果未出之前或未进行药敏试验者给予经验性抗真菌治疗，其中应用氟康唑296例次(84．81%)、伊曲康唑140例次(40．11%)、两性霉素B脂质体68例次(19．48%)、伏立康唑56例次(16．05%)、卡泊芬净37例次(10．60%)、5－氟胞嘧啶8例次(2．29%)。临床疗效:治愈90例，好转160例，相关死亡99例，治疗有效率为71．63%、相关病死率为28．37%。

表2 肺部真菌感染患者的常见易患因素(n=376)Table 2 Common risk factors of patients with pulmonary fungal infections

表3 475株真菌病原菌分布Table 3 Distribution of 475 fungal pathogen

图1 热带假丝酵母菌合并革兰阴性杆菌Figure 1 Candida tropicalis merger Gram－negative bacilli

图2 热带假丝酵母菌合并曲霉菌Figure 2 Candida tropicalis merger aspergillus

3 讨论

3．1 EICU患者肺部真菌感染发生率EICU为各种急危重症患者的集中地，EICU患者除本身病情危重、基础疾病及合并症复杂外，还存在使用多种广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抑酸剂及长期禁食全胃肠外营养、各种侵入性诊疗操作、交叉感染等医源性因素，导致EICU患者肺部真菌感染的发生率及病死率高于普通病房。本研究结果显示，院内肺部真菌感染发生率为16．81%，较文献报道稍高［2］，且呈逐年升高趋势，分析原因可能与病情危重、免疫功能缺陷及肿瘤患者生存时间延长、医务工作者重视及诊断方法发展等综合因素有关。

3．2 危险(宿主)因素

3．2．1 EICU患者肺部真菌感染与基础疾病肺部真菌感染可分为原发性感染和继发性感染，临床上以后者多见，常发生于免疫功能低下、有严重基础疾病患者，本研究中96．81%的患者为院内继发性肺部真菌感染。96．81%的患者至少有一种基础疾病，较钱小顺等［4］报道的95%有基础疾病、余文聘等［5］报道的96．1%有基础疾病稍高。肺部真菌感染最常见的基础疾病是原发性肺部基础疾病，多数肺部真菌感染是在原有肺部疾病基础上反复使用多种广谱抗生素或免疫抑制剂等导致呼吸道菌群失调，定植真菌移位而继发肺部真菌感染;其次是多器官功能障碍综合征、心血管系统疾病、脑血管疾病并/或意识障碍、肿瘤及恶性血液系统疾病、糖尿病、严重创伤及大手术后、重症胰腺炎、HIV感染、妊娠并发症及需长期使用激素治疗的疾病〔如:系统性红斑狼疮(SLE)、吉兰－巴雷综合征、重症肌无力及多发性硬化等〕。

3．2．2 EICU患者肺部真菌感染与常见的易患因素肺部真菌感染的危险因素多种多样，以高龄、广谱抗生素及糖皮质激素的应用、高糖血症、侵入性诊疗操作的广泛开展、长期禁食及肠外静脉营养治疗、长期入住ICU、长期低蛋白血症、贫血等多见［6］。本研究结果显示，100．00%的患者使用广谱抗生素(＞1周)，长期使用广谱抗生素使机体微生态失衡、导致菌群失调及大量真菌繁殖。89．09%的患者为高糖血症，葡萄糖为真菌主要营养物之一，长期高糖血症为真菌提供了天然的培养基;此外长期糖代谢异常可加重微血管病变，造成组织损伤，细胞外液高糖有利于真菌繁殖;且高糖血症使血管渗透压增高，中性粒细胞和T细胞功能减弱，白介素2(IL－2)生成减少且活性降低，进而促使真菌生长，易诱发感染［7－8］。78．19%的患者有侵入性诊疗操作，侵入性诊疗操作首先破坏人体正常组织及解剖结构，如中心静脉导管、胸腔闭式引流等体腔导管可破坏人体天然屏障，开放真菌入侵机体的门户;胸腔或心肺部位操作可为真菌创造直接与肺部接触的机会。74．20%的患者应用呼吸机辅助呼吸(＞48 h)，呼吸机辅助呼吸可引起肺生物化学性损伤，导致肺泡萎陷、不张、分泌物增多，进而诱发肺部真菌感染，机械通气时间越长感染越严重;气管插管和气管切开除削弱咽喉部自然防御屏障功能外，还可将口咽部真菌直接带入肺部引起感染，同时人工气道的建立使气道直接向外界开放，真菌可直接进入下呼吸道，反复吸痰、呼吸机雾化装置、管道及接头污染等均可导致肺部真菌交叉感染。不同程度的低蛋白血症及贫血各占75．53%及46．01%，当患者存在低蛋白血症、贫血等时，机体非特异免疫应答能力减弱，造成机体免疫功能受损，易发生真菌感染。68．62%的患者年龄＞60岁，高龄是肺部真菌感染的一个独立危险因素，随着年龄增长机体各器官及组织功能逐渐衰退、免疫功能低下、咳嗽反射降低，加之长期卧床易发生各种感染。64．62%的患者使用抑酸剂、63．03%的患者使用全胃肠外营养(＞7 d)，抑酸剂的应用及全胃肠外营养与真菌败血症有关，肠外静脉营养液富含葡糖糖及其他营养成分，且为高渗溶液、pH值偏酸性，适宜真菌生长;此外长期禁食可导致肠黏膜萎缩，肠道菌群失调，寄生于肠道的真菌可乘机移位入血液循环或呕吐误吸入肺导致肺部真菌感染。总之，EICU患者肺部真菌感染多数是上述危险(宿主)因素共同作用的结果，少数可为长期使用广谱抗生素、开展侵入性诊疗操作、低蛋白血症、高糖血症等独立危险因素所致。

3．3 EICU患者肺部真菌感染的临床特征肺部真菌感染的临床症状及体征缺乏特异性，影像学改变呈多变性，即使高分辨率胸部CT诊断亦有局限性，易被其他病原体感染所致的肺炎及基础疾病所掩盖，导致肺部真菌感染诊断困难、漏诊率高［9－10］。EICU患者肺部真菌感染多为非典型肺炎或支气管炎表现，部分为肺结核、肺脓肿或肿瘤样表现，少数为肺栓塞、肺梗死、弥漫性间质样病变或结节样表现。本研究中肺部真菌感染临床表现无特异性(7例典型的曲霉菌感染除外)。

3．4 EICU患者肺部真菌感染的病原菌分布近年流行病学资料证实，肺部真菌感染病原菌的致病谱发生了显著变化:非白色假丝酵母菌及曲霉菌感染率飞速升高，耐药菌株逐年增多［9］。在酵母菌属感染中白色假丝酵母菌感染正在减少，而非白色假丝酵母菌感染有增加趋势。本研究结果显示，肺部真菌感染患者共培养鉴定475株真菌，其中白色假丝酵母菌225株(占47．37%)，非白色假丝酵母菌包括光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、其他假丝酵母菌、新生隐球菌、链状假丝酵母菌、朗可比假丝酵母菌、霉菌共计250株(占52．63%)，与张珺辉等［11］研究结果相近。同时发现35．11%的患者为混合感染，分析原因主要与EICU患者免疫功能低下易发生各种感染有关，同时不排除开展侵入性诊疗操作、滥用广谱抗生素、交叉感染等医源性因素。

3．5 治疗及预防措施本组患者疗效及转归尚可，治疗有效率为71．63%、相关病死率为28．37%，疗效较其他文献报道有所提高，相关病死率有所降低［12－13］，考虑与医务人员的重视、积极寻找病原菌依据(深部痰检联合G试验为临床提供早诊断依据及药敏试验结果［14－15］)及早期合理使用抗真菌药物等有关。笔者在治疗中发现:耐氟康唑菌株逐年增多，氟康唑对克柔假丝酵母菌、少见的酵母菌、曲霉菌及青霉菌等多数真菌无效，换用其他抗真菌药物或联合用药时有效。因此，使用氟康唑无明显效果时应警惕耐药菌株、新菌株感染和/或合并混合性真菌感染的可能，应继续寻找病原学依据及调整用药，对严重感染患者必要时需联合使用抗真菌药物治疗。EICU患者病情危重、基础疾病多，在积极治疗原发病及基础疾病的基础上，首先应建立防治肺部真菌感染的意识、提高机体免疫力、去除高危因素;其次密切观察患者临床及体征变化;再者进行动态病原学检查，争取早诊断、早治疗;抗真菌治疗要坚持早期、足量、足疗程原则，严重者可联合治疗以防治耐药及复发［16－17］。不同时期采取不同的治疗方案:对于确诊患者进行目标治疗，根据感染种类选择敏感药物;对于临床诊断患者及早静脉用药抗真菌治疗，继续动态监测病原学以寻找敏感抗菌药;对于拟诊患者抗真菌治疗需紧密结合临床，权衡利弊，对持续发热的重症感染患者，当有新的感染症状出现或在适当的抗生素治疗下感染症状仍加重时可进行早期经验性抗真菌治疗及动态监测［3］。对于仅有高危(宿主)因素者，勿盲目使用预防性抗真菌治疗，以免增加耐药菌株产生、药物不良反应及医疗费用，以去除高危因素及动态监测病原菌为主。

EICU患者肺部真菌感染的医源性易患因素较普通病房多，其预防措施如下:(1)合理使用抗生素，尽量避免使用高效、广谱抗生素，严格掌握抗生素应用指征，如有细菌感染应根据药敏试验结果选用敏感抗生素，避免长期、大量使用多种抗生素，防止菌群失调;(2)医务人员应勤洗手、注意诊疗器械消毒、严格执行无菌操作规程，避免交叉感染，防止医源性感染;(3)尽量减少不必要的侵入性诊疗操作，注意留置导管的种类、数量和留置时间;(4)尽早应用胃肠内营养，减少肠外静脉营养时间以促进胃肠功能恢复，补充肠道正常菌群如乳酸杆菌、双歧杆菌等，加强微生态免疫营养支持;(5)适当应用免疫增强剂，适当使用免疫球蛋白、清蛋白、胸腺五肽等以提高机体免疫力;(6)加强口腔及气道护理，防止正常菌群移位。

总之，肺部真菌感染具有“三高、一难、一快、一差(发病率高、漏诊率高、病死率高、诊断困难、病情进展快、疗效差)”的特点，目前肺部真菌感染的治疗尚无统一的治疗及预防原则。笔者认为树立防治肺部真菌感染意识，去除高危因素，联合使用合格痰检、G试验等多种诊断方法可实现早诊断、早期合理综合治疗，从而改善患者预后、降低病死率、减少医疗费用。

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ObjectiveTo explore the related factors(host)，clinical feature，etiology，prevention and control measures of 376 patients with pulmonary fungal infection in emergency intensive care unit(EICU)．MethodsA total of 376 patients with pulmonary fungal infection were selected out of 2 165 patients admitted to Department of EICU，the Affiliated Hospital of Guiyang Medical College from March 2008 to January 2014，clinical data including related factors(host)(including underlyingdiseases，complications，commonriskfactors)，clinicalfeature，etiology，treatmentandprognosiswas retrospectively analyzed．ResultsIn the 376 cases，364 cases were hospital－acquired，accounted for 16．81%of all of the 2 165 cases．In the 376 cases，364 cases(96．81%)existed at least 1 kind of underlying diseases，mainly were primary lung diseases(60．63%)，and the incidence of multiple organ dysfunction syndrome(MODS)was 42．55%．The risk factors including using wide－spectrum antibiotics(over 1 week)，hyperglycemia(blood glucose＞7．0 mmol/L)，invasive diagnosis and treatment，hypoproteinemia and breathing machine ventilation(over 48 hours)．The clinical feature was not specific．A total of 475 strains of fungus was separated out，including 225 strains(47．37%)of Monilia Albicans，250 strains(52．63%)ofnon Monilia Albicans，and 132 cases(35．11%)were mixed infection．The effective rate was 71．63%，and the mortality rate was 28．37%．ConclusionPatients in EICU have higher incidence of pulmonary fungus infection，it is related to kinds of underlying diseases and multiple risk factors;the main etiology is opportunistic pathogen，but the proportion of non Monilia albicans is increasing，part of patients are mixed infection;the clinical feature is not specific，so it is hard to be diagnosed and treated，the prognosis is poor．

Lung diseases，fungal;Intensive care units;Emergency service，hospital

R 519．1

A

10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．015

2014－08－24;

2014－12－26)

(本文编辑:谢武英)

贵阳市高层次创新型青年卫生人才培养计划项目(【2013】筑卫科技合同字第创37号)

550002贵州省贵阳市第一人民医院(王立敏，杜峰，蒋文勇，张桂英);贵阳市金阳医院(梁显泉);贵阳医学院附属医院(龚修云，刘玥，韦卫琴，虞晓红)

梁显泉，550000贵州省贵阳市金阳医院;E－mail:liangxianquan9699@126．com

王立敏，梁显泉，龚修云，等．急诊重症监护室376例肺部真菌感染患者的临床分析［J］．实用心脑肺血管病杂志，2015，23(1):49－53．［www．syxnf．net］

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Analysis of 376 Patients with Pulmonary Fungal Infection in Emergency Intensive Care UnitWANG Li－min，LIANG Xian－quan，GONG Xiu－yun，et al．The First People's Hospital of Guiyang，Guiyang 550002，China