中药泡洗预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效观察

高军 闫绍辉 李大鹏 徐强松 温博

（河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科，河北秦皇岛 066000）

奥沙利铂是第3代铂类化疗药，其疗效更好、毒性更低，抗癌谱最广，目前广泛应用于消化道肿瘤化疗中。以奥沙利铂为主的FOLFOX方案已经成为消化道肿瘤（尤其大肠癌）的标准化疗方案。最常见的不良反应之一是剂量限制性周围神经毒性反应，发生率在68%～90%［1］，主要表现为肢端麻木，感觉异常，严重时影响肢体功能，严重影响了患者的生活质量，甚至影响癌症治疗。目前西医药治疗周围神经毒性存在一定局限性，而中医药治疗有一定的优势。2011-12—2013-12，我们应用中药泡洗预防奥沙利铂所致周围神经毒性60例，并与甲钴胺治疗60例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料全部120例均为河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科住院患者，随机分为2组。治疗组60例，男34例，女26例;年龄30～70岁，平均（55±11）岁;结肠癌36例，直肠癌24例。对照组60例，男36例，女24例;年龄29～70岁，平均（54±12）岁;结肠癌35例，直肠癌25例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准①均经病理确诊的大肠癌;②均为手术后初次化疗者;③化疗前患者血常规、肝肾功能及心电图等基本正常;④Kanofsky评分（KPS）＞60分;⑤预期可以接受FOLFOX方案化疗至少6个周期;⑥既往无神经系统疾病。

1.2.2 排除标准①既往有脑血管病变等神经系统疾病者;②可能存在引起末梢感觉异常的其他系统性疾病（如严重糖尿病）者;③曾用过可能引起周围神经毒性的其他药物;④存在手足皮肤病变或有药物接触过敏史者;⑤下肢静脉血栓形成者。

1.3 治疗方法

1.3.1 FOLFOX4化疗2组均予FOLFOX4化疗方案。第1 d给予注射用奥沙利铂（江苏恒瑞股份有限公司，国药准字H20040817）85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注2 h;第1、2 d给予注射用亚叶酸钙（山西普德药业有限公司，国药准字H14023766）200 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注;第1、2 d予氟尿嘧啶注射液（天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959）400 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注;第1、2 d静脉滴注氟尿嘧啶注射液后，将氟尿嘧啶注射液600 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液150 mL持续22 h从化疗泵静脉滴注。14 d为1个周期，连用3个周期（共6周）。治疗期间避免冷饮、冷食及一切冷接触。

1.3.2 治疗组在化疗过程中给予中药泡洗方剂泡洗。药物组成:黄芪60 g，地龙15 g，土鳖虫10 g，全蝎10 g，川乌头15 g，水蛭10 g，红花30 g，附子40 g。水煎取汁2 000 mL，放于腿浴治疗器中，水温40℃，浸泡手足，每次30 min，每日1次，每个化疗周期第1～5 d浸泡，共3个周期。

1.3.3 对照组每化疗周期第2 d开始予甲钴胺注射液（福建金山生物制药股份有限公司，国药准字H20044740）500 μg，每日1次静脉注射，连用3 d。

1.4 观察指标参照Lévi专用感觉神经毒性分级标准［2］评定神经毒性发生情况。0度:感觉正常;1度:短时间的感觉异常或感觉麻木（遇冷引起），1周内可完全消退;2度:治疗周期间持续存在的感觉异常或感觉麻木，7～21 d内完全消退; 3度:治疗周期间持续存在的感觉异常或感觉麻木，21 d不能完全消退;4度:感觉异常或感觉麻木导致功能障碍。所有患者在治疗前后均复查血常规、肝肾功能及心电图。

1.5 统计学方法采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（¯x± s）表示，采用t检验;计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组神经毒性发生情况比较见表1。

表1 2组神经毒性发生情况比较例

由表1可见，2组神经毒性发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组发生率低于对照组。

2.2 不良反应发生情况所有患者用药前后血常规、肝肾功能及心电图检查结果均未见明显异常;治疗组1例发生轻度皮肤过敏反应。

3 讨论

奥沙利铂为第3代铂类化疗药，具有抑制肿瘤细胞DNA合成，诱导细胞凋亡的作用，目前广泛应用于胃肠道肿瘤的化疗。外周神经毒性为其最常见的不良反应，主要为剂量限制性毒性。临床表现为手足感觉障碍、感觉异常，严重时出现功能障碍。其发生的严重程度与奥沙利铂的累积剂量密切相关，当奥沙利铂累积剂量＞200 mg/m2时，容易引起外周神经毒性，＞900 mg/m2时，3度以上的神经毒性发生率可达12%，＞1 560 mg/m2时发生率为75%［3］。随着奥沙利铂累积用药剂量增加，神经毒性持续时间越长。由此可见，奥沙利铂的神经毒性直接影响了患者的生活质量，并可能造成药物减量、甚至停药而影响化疗的顺利进行及患者的预后。但是目前奥沙利铂神经毒性发生机制尚不明确。一方面认为慢性神经毒性可能与铂本身蓄积相关。奥沙利铂在脊神经节细胞内蓄积，导致细胞代谢缓慢、轴突胞质转运能力下降，进而引起神经传导异常［4］;奥沙利铂蓄积在脊髓背根神经，使背根神经受损伤及神经元细胞死亡［5］。另一方面认为奥沙利铂代谢产物草酸盐改变细胞膜上的离子通道，产生神经毒性［6］。针对目前神经毒性发生机制的研究，迟发性神经毒性的预防和控制尚缺乏有效手段。有相关文献报道钙镁合剂、还原型谷胱甘肽、B族维生素等药物能有效防治神经毒性，也有相关研究持否定观点［7］。

甲钴胺为维生素B12的衍生物，是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用［8］。甲钴胺可促进卵磷脂合成和神经元髓鞘形成，能改善神经细胞内核酸、蛋白质和脂质的代谢，加速已退化或病变萎缩的神经组织的修复和功能的恢复，从而改善、运动和外周神经功能，适用于周围神经病变［8］。本研究结果显示，甲钴胺干预下慢性神经毒性发生率和严重程度与既往相关文献相符［8］，提示甲钴胺可以减轻奥沙利铂所致神经毒性。

根据中医理论，我们将奥沙利铂所致外周神经毒性归于血痹、麻木范畴，其主要病机在于气血不足，寒气阻滞，血脉不通，而致血脉瘀阻，气血不能濡养经络。治疗上多选用益气活血、温经通络、活血化瘀之法。有文献报道中药泡洗内病外治可有效治疗奥沙利铂所致外周神经毒性［9］。故我们采用中药泡洗的方法来预防神经毒性。中药泡洗属于中医内病外治法，其副反应小，操作简便，且通过加热，活血化瘀，疏经通络以减轻奥沙利铂所致神经毒性。方中黄芪益气通络，补气养血，固护营卫;红花活血通经，祛瘀止痛;地龙通行经络，配伍益气行血药，常用于气虚血瘀，经络不利者;全蝎通络止痛，攻毒散结;土鳖虫破血逐瘀，通络理伤;水蛭活血化瘀，改善微循环，有利于神经功能的恢复;川乌头、附子温经止痛。诸药合用，可达到益气活血、温经通络、活血化瘀的治疗作用。

本研究结果表明，化疗过程中加用中药泡洗，可以明显减少奥沙利铂所致外周神经毒性的发生，改善患者生活质量，较甲钴胺疗效更佳。其中1例患者中药泡洗期间出现轻度皮肤过敏反应，可能与患者个人体质有关。由此可见，采用中药泡洗可以成为一种预防奥沙利铂所致外周神经毒性的安全、有效治疗方法，其副反应小，操作简便，能够有效减少神经毒性的发生，改善患者生活质量，值得广大肿瘤科医生借鉴与推广。

［1］祝敬燕，徐怀安，杜忠海.奥沙利铂神经毒性防治研究进展［J］.肿瘤基础与临床，2008，21（2）:177-179.

［2］Lévi F，Misset JL，Brienza S，et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trial with 5-fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer［J］.Cancer，1992，69（4）:893-900.

［3］曲卓慧，孟春，王耀辉.奥沙利铂神经毒性的机制及防治方法［J］.中国全科医学，2008，11（2）:139-141.

［4］Grothey A，Goldberg RM.A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal cancer.Expert Opin Pharmacother，2004，5（10）:2159-2170.

［5］Weickhardt A，Wells K，Messersmish W.Oxaliplatininduced neuropathy in colorectal cancer［J］.J Oncol，2011，2011:201593.

［6］Webster RG，Brain KL，Wilson RH，et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage-gated sodium channels［J］.Br J Pharmacol，2005，146（7）: 1027-1039.

［7］董梅，邢镨元，刘鹏，等.钙镁制剂和谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性的效果观察［J］.中华肿瘤杂志，2010，32（3）:208-211.

［8］杨武，喻永龙，王新帅，等.钙镁合剂和甲钴胺预防奥沙利铂所致神经毒性疗效比较［J］.蚌埠医学院学报，2013，38（1）:37-40.

［9］刘新平，左明焕.中药泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性35例临床观察［J］.北京中医药大学学报:中医临床版，2012，19（5）:23-26.

（本文编辑:李珊珊）