瑞舒伐他汀联合普罗布考对老老年不稳定心绞痛患者的有效性及安全性评价

范瑞云， 杨静茹， 周 斌

(1.中国人民解放军第272医院急诊急救中心， 天津 和平区 300020 2.中国人民解放军第266医院，河北 承 德 067000)

随着人类寿命的延长，老老年(年龄＞80岁)冠心病患者也逐年增加。老老年患者是一组特殊的高危人群，其病情重、病变复杂、合并症多、脏器功能衰退明显，影响药物的代谢和吸收，尤其是联合用药的有效性及安全性受到高度重视。他汀类药物与普罗布考可安全用于中老年患者，本研究旨在观察在老老年不稳定心绞痛(UA)患者中瑞舒伐他汀与普罗布考联合应用的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 对象:2011年9月至2013年1月住院治疗的UA患者78例，男34例，女44例;年龄80～94岁，平均(85±4)岁。①急性心肌梗死诊断标准符合WHO标准。②不稳定性心绞痛诊断标准符合2000年中华医学会心血管病学分会的“不稳定性心绞痛诊断和治疗建议”。排除标准:①严重心力衰竭;②肝、肾功能不全;③合并感染;④肿瘤;⑤发病前8周内服用调脂药物或抗氧化剂;⑥长Q－T间期。

1.2 实验设计:在入院次日空腹抽血，UA患者随机分为他汀组和联合治疗组(每组39例)，在常规治疗基础上分别服用瑞舒伐他汀(阿斯利康制药有限公司5～10mg/d)或瑞舒伐他汀5～10mg/d加普罗布考(承德颈复康药业集团有限公司)500mg/d，分2次口服。于治疗前、治疗后1、4周、两个月及半年分别检测血脂、血糖、肝肾功能、肌酸激酶及血管内皮功能。

1.3 血管内皮功能测定:非创伤性的血管内皮功能测定由超声科完成，具体操作方法参照美国超声评价肱动脉内皮依赖性血流介导的血管舒张指南进行血管内皮功能检测［1］，在安静的暗室内进行。肱动脉检测使用惠普公司超声诊断仪，探头频率7.0MHz。内皮依赖性扩张百分率FMD=(D1－BAS1)/BAS1/100%。非内皮依赖性扩张百分率 NMD=(D2－BAS2)/BAS2×100%。

1.4 血脂测定:血脂及肝肾功能测定由医院中心实验室全自动化生化仪完成，试剂由日本第一株式会社提供。

1.5 统计学方法:采用SPSS13.0统计软件，对主要指标进行正态性检验，计量资料均以均数±标准差表示。两组问比较采用独立t检验，多组间比较、组内比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料:两组在年龄、性别、体质指数、吸烟、高血压病、糖尿病、血脂等方面比较，差异无统计学意义。他汀组和联合治疗组各临床指标比较，差异无统计学意义。

2.2 血脂:他汀组和联合治疗组l、4周、2个月及半年后血清 TC、LDL－C水平均低于治疗前(P＜0.05或 P＜0.01)，联合治疗组治疗后TC水平低于他汀组(P＜0.05)。他汀组HDL－C、TG治疗前后差异无统计学意义。联合治疗组血清LDL－C水平在治疗后2个月及半年的LDL－C明显低于他汀组，TG水平在2个月低于他汀组(P＜0.01)，并于半年时进一步降低，见表1。

表1 两组治疗前后各指标的比较(±s)

表1 两组治疗前后各指标的比较(±s)

注:TC:。总胆固醇，HDL－C:高密度脂蛋白胆同醇，LDL－C:低密度脂蛋白胆同醇，TG:甘油三酯。FMD:内皮依赖性舒张功能，NMD:内皮非依赖性舒张功能;与本组治疗前比较，P＜0.05，bP＜0.01;与他汀组治疗后 1 周比较，cP＜0.05，dP＜0.01;与他汀组治疗后4 周比较 eP＜0.05，fP＜0.Ol;与他汀组治疗后 2 个月比较 gP＜0.05，hP＜0.01，与他汀组治疗后半年比较 iP＜0.05，jP＜0.01

参数 TG(mmoL/L)TC(mmoL/L)HDL－C(mmoL/L)LDL－C(mmoL/L)FMD(%)NMD(%)他汀组 治疗前 1.99±0.44 4.98±0.25 1.00±0.06 2.91±0.24 1.10±0.44 5.28±1.48治疗后 1 周 1.96±0.42 3.96±0.34a 0.96±0.05 2.34±0.22a 3.79±0.79b 7.13±1.34b治疗后 4 周 1.95±0.42 3.15±0.42a 0.98±0.06 2.07±1.45a 3.82±0.80b 13.6±1.39b治疗后 2 月 1.94±0.41 3.01±0.38a 1.01±0.06 1.98±1.23b 4.46±0.87b 13.70±1.45b治疗后半年 1.89±0.45 2.98±0.36b 1.03±0.05 1.78±1.12b 5.10±0.91b 14.12±1.56b联合治疗组 治疗前 1.82±0.25 5.12±0.20 1.02±0.07 2.98±0.21 1.04±0.37 5.93±1.51治疗后 1 周 1.81±0.24 4.08±0.28b 1.00±0.06 2.07±0.19ac 3.80±0.38bd 7.06±1.32b治疗后 4 周 1.82±0.25 2.96±0.30be 0.98±0.06 1.97±0.16be 6.26±0.56bf 14.36±1.54b治疗后 2 月 1.56±0.18bg 2.74±0.42bg 0.97±0.05 1.69±0.14bg 6.87±0.61bg 15.89±1.82b治疗后半年 1.44±0.15bg 2.76±0.38bi 0.89±0.04 1.36±0.13bi 7.01±0.73bi 18.98±1.83bi

2.3 血管内皮功能:他汀组和联合治疗组FMD于1周后均明显增加(P＜0.01)，但两组间比较差异无统计学意义(表1)。联合治疗组4周后的FMD不仅明显高于本组1周后的FMD(P＜0.01)，且明显高于他汀组4周后的 FMD(6.26±0.56%比 3.82±0.80%.P＜0.01)，之后半年的治疗中FMD进一步提高，且明显好于他汀组。两组NMD在4周后均明显增加(P＜0.01)，在之后半年的治疗中，进一步增加，且联合治疗组与他汀组比较有统计学意义。

2.4 不良反应:联合治疗组有2例出现腹泻，3d后症状消失，未影响服药。两组均未发现肝肾功能损害、血糖增高、肌肉损害和Q－T间期延长等不良反应。

3 讨论

老老年患者的疾病特点:①冠状动脉多支病变增多，左主干病变也更多见，②合并症多，如慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病、高血压病、脑血管疾病、肝肾功能不全、周围血管疾病等;③常合并心功能不全;④不稳定性心绞痛和严重心绞痛多见［2］。因此，老老年患者是一组高危人群，给治疗带来更大的难度，然而，完善的二级预防对于这一人群往往也能获得更大的受益。同年龄＜75岁的患者比较，在老老年患者，他汀类药物及血管紧张素转换酶抑制剂的应用更少［3］。瑞舒伐他汀的血浆半衰期长达13～20h，且不通过P450酶系代谢，生物利用度高达20%，因此决定了它强大的降脂作用，由于不通过P450酶系代谢，药物之间相互作用减少，耐受性良好，不良反应发生率低［4］。

不同的他汀类药物改善UA患者血管内皮功能的起效时间不同，RECIFE试验［5］表明，普伐他汀(40mg/d)治疗6周可明显改善UA患者的FMD;阿托伐他汀(10mg/d)治疗8周可改善急性心肌梗死患者的FMD［6］;而另一项研究发现，在不稳定性心绞痛患者入院第2天给予普伐他汀(40mg/d)治疗，10d后即可明显改善患者的FMD［7］，这与本研究的结果十分接近。本研究观察到，早期单用瑞舒伐他汀(10mg/d)或瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗UA患者，7d即可显著改善其内皮依赖性血管舒张功能。因而提示，UA后他汀类药物治疗的起始时间和剂量差异可能是影响其发挥改善血管内皮功能的因素之一，值得注意的是，本研究中的瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗在4周后明显地改善UA患者受损的内皮依赖性血管舒张功能，并随着治疗时间的延长，获益进一步增加。普罗布考是公认的抗氧化药物。研究表明:UA患者接受普罗布考(1g/d)治疗3个月后FMD显著增加，并且与治疗后血浆氧化型LDL水平呈负相关，提示与该药的抗氧化作用有关。本研究中，他汀组和联合治疗组NMD在4周后均明显改善，两组间差异无统计学意义。随着治疗时间的延长，经半年的治疗，两组间出现统计学差异(P＜0.05)。为此不排除普罗布考可能存在对内皮非依赖性血管舒张功能的有利影响。

本研究同时观察了瑞舒伐他汀联合普罗布考对老老年患者的安全性，经半年的观察未发现肝肾功能的损害，肌酸激酶在正常范围，无血糖增高、肌肉损害和Q－T间期延长等不良反应，说明瑞舒伐他汀10mg/d联合普罗布考500mg/d对老老年患者是安全的。

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