维生素D与妊娠母体相关疾病研究进展

蒋 莹

（宜宾市第四人民医院妇产科，四川644000）

维生素D与妊娠母体相关疾病研究进展

蒋 莹

（宜宾市第四人民医院妇产科，四川644000）

维生素D； 妊娠并发症； 孕妇； 综述

维生素D是一种脂溶性维生素，为固醇类衍生物，有5种化合物形式，其中与健康关系密切的是维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。1930年Gottingen大学的Windaus教授首先确定了维生素D的化学结构。当人体皮肤受紫外线的照射后，体内胆固醇转化为维生素D。25-羟基维生素D[25-（OH）D]是维生素D的中间代谢产物，在血液中最稳定、半衰期最长、浓度最高，通常以其浓度来评价维生素D在体内含量，是评定体内维生素营养状况最佳指标[1]。当今主要测量方法：（1）高效液相色谱法（HPLC）；（2）液相层析串联质谱；（3）意大利DiaSorin公司的RIA试剂盒方法[2]。健康人群体内维生素D含量随季节变化有相应波动，冬季稍低，而夏季则偏高[3]，与日照时间相关。孕妇血清25-（OH）D的检测主要通过酶联免疫吸附试验测定。检测前禁食10h，清晨采集孕妇血液标本，以12000r/min离心10min，收集后严格按照实验方法进行测定。孕妇血清25-（OH）D的正常值推荐为47～144 nmol/L。低于47 nmol/L认为是维生素D缺乏[4]。本文就妊娠期妇女维生素D缺乏可能导致的疾病作一综述。

1 妊娠期骨相关疾病

维生素D可增加胃肠钙吸收，抑制甲状旁腺激素升高，增加骨矿化，防止骨丢失[5]。维生素D不足可影响体内钙代谢。早期出现烦躁、睡眠不好、乏力，经常出现腰酸背痛或小腿抽筋。长期持续缺乏可致骨质疏松，严重可致软骨病。软骨病是发生在成人中的新形成骨基质（类骨质或者骨样组织）不能正常矿化的代谢性骨病。因骨硬度不够和骨样组织钙化不足，从而导致骨骼弯曲、变形。严重时行走困难，易发生病理性骨折。后期表现为胸廓畸形、脊柱侧弯、前凸等畸形，心肺功能继发严重受损。软骨病发病率低，但严重威胁人体健康。在妊娠中晚期钙质需要急剧增加，若维生素D缺乏即使补充足量钙，也因吸收差难以满足妊娠需要，临床部分妊娠期妇女即使规则、足量补钙仍会出现钙缺乏相关症状。

2 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠期间发现或发生的糖耐量异常[6]，通常分娩后糖耐量可恢复至正常，但也有极少部分产后进展为2型糖尿病，需终身降糖治疗。现已公认维生素D在糖代谢中功能是改善胰岛素抵抗、增加胰岛素分泌。现有研究表明，血液中25-（OH）D可与细胞核中的维生素D受体结合[7]，从而调节细胞免疫基因及凋亡基因的表达，防止胰岛B细胞的损伤。维生素D可以调节细胞内外钙离子浓度，而细胞内钙离子达一定范围后胰岛素功能才可达最理想状态[8]。故通过该机制调节血胰岛素的分泌及释放，从而调节血胰岛素浓度[7]。大量临床调查糖尿病患者血25-（OH）D均有下降[9]。妊娠糖尿病与2型糖尿病发病机制类似，均存在胰岛素抵抗、胰岛细胞功能失代偿出现血糖升高。目前认为低钙血症导致血清胰岛素敏感性下降是导致妊娠期糖尿病最主要原因之一，美国医学研究院（Institute ofMedicine）推荐妊娠期妇女维生素D的补充量为600 U/d[10]。经Talaei等[11]研究血25-（OH）D水平为40～60 ng/mL时改善胰岛素抵抗作用最明显。但仍需确定不同孕期维生素D合适的补充剂量及血25-（OH）D目标水平。Nikooyeh等[12]对90例2型糖尿病患者分别予维生素D3酸奶和维生素D3联合钙酸奶证实，每天摄入添加D3的酸奶制品添加或不添加钙均能改善患者血糖水平。为维生素D对血糖代谢的积极影响提供了依据。

3 妊娠期高血压

妊娠期高血压是妊娠20周以后首次出现血压大于或等于140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。其最终诊断需在产后4周血压恢复正常后方可确诊。Holick等[10]采用酶联免疫法测量137例妊娠期高血压，72例正常妊娠妇女，70例非妊娠妇女的血25-（OH）D含量，提出发生妊娠期高血压可能与25-（OH）D含量降低、前列环素和血栓烷A2比值升高相关。25-（OH）D通过对钙的调节，调控多种胎盘激素的分泌并限制促炎性细胞因子类的产生来协助胚胎植入，维持正常妊娠。还通过抑制辅助性T细胞（Th1）的释放，促进细胞因子Th2的释放。而损害胎盘植入、母体新陈代谢对胎儿不利反应均由Th1调控，Th2则控制胎盘植入诱导免疫耐受[13-14]。这种免疫调节，可阻止母体对胎盘的排斥。维生素D又是肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）负性调节因子[15]。动物实验表明，在维生素D受体基因被去除小鼠体内肾素及血管紧张素Ⅱ表达成倍增加，导致水潴留、高血压、心血管系统受损（如心脏肥大）等[16]。血管平滑肌细胞和内皮细胞均表达维生素D受体，维生素D与受体结合可保护血管内皮、改善血管功能。Zhao等[17]研究发现，维生素D受体Fokl型的基因多态性高血压患者的血浆活性相关。刘敏军等[18]对240例高血压患者临床观察中得出，维生素D2磷葡钙联合卡托普利治疗高血压明显优于单用卡托普利，进一步证实维生素D与血压相关性。

4 妊娠期上呼吸道感染

妊娠期妇女免疫力较非妊娠期均有下降，呼吸道更易被致病菌侵袭，母体感染增加妊娠期用药风险，使胎儿发育异常，甚至引起流产和胎死宫内。维生素D缺乏会增加呼吸系统感染风险[19]。维生素D介导了固有免疫[20]，其增强人体抗菌肽表达，而抗菌肽又是人体抵抗呼吸道病原体重要防御机制之一。Ginde等[21]研究发现，血清25-（OH）D水平与近期上呼吸道发病率呈负相关。临床研究提示维生素D在改善流感和上呼吸道感染方面有明确保护作用。甚至Shuler等[22]提出，维生素D可能会成为多重耐药病原体感染的一种新的、有效的辅助治疗手段。因此，妊娠期足量维生素D的补充是预防、治疗妊娠期上呼吸道重要手段。

5 妊娠期细菌性阴道病

细菌性阴道病是妊娠期妇女常见感染之一，可导致早产、胎膜早破、低体质量儿、新生儿感染、产褥感染等。毕爱芬等[23]对行产检的孕周10～12周及24～28周孕妇各400例行25-（OH）D检测，并取阴道分泌物行细菌性阴道病检查，得出结论，妊娠期细菌性阴道病发病率与 25-（OH）D缺乏密切相关，与Christesen等[24]研究是相符的。李秀娟[25]分别对妊娠期细菌性阴道病患者采取常规疗法及联合维生素D口服治疗（各50例），观察对比得出结论，联合使用维生素D治疗效果更好并能降低复发率。由此可见，维生素D能通过调节全身免疫促进局部感染、炎症消退。

6 妊娠期抑郁症

妊娠期抑郁症是指妊娠期出现抑郁症状。表现为注意力分散难以集中精力、焦虑、睡眠差、易疲劳，或有持续的疲劳感、无食欲或暴饮暴食、对任何事物都不感兴趣、极端易怒、淡漠、持续的情绪低落、想哭、喜怒无常。其影响母体健康及胎儿发育，严重时可导致自杀。近年来发病率逐渐上升，已引起重视。有研究显示，维生素D3可增强与抑郁相关的神经营养因子，如胶质细胞源性神经营养因子、神经营养因子-3、神经生长因子的活性水平[26]。潘丽红等[27]在50例抑郁症患者进行了为期8周的研究，抗抑郁药物加维生素D与加安慰剂双盲实验中，证实维生素D能增强抗抑郁症药物的治疗效果。轻到中度妊娠期抑郁症可不服用抗抑郁药物，通过补充维生素D、运动、心理疗法等得到明显改善。从而避免胎儿生长发育时受抗抑郁药物近期和远期、已知和未知的不良影响。

综上所述，维生素D与妊娠期多种疾病呈明显负相关。维生素D的补充可预防骨质疏松、软骨病、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期上呼吸道感染、妊娠期细菌性阴道病等多种疾病的发生，并可辅助治疗多种妊娠相关疾病，使之转归良好。当今妊娠期营养物质的补充不应仅关注传统意义上的钙、铁等。妊娠期妇女可嘱其增加日照，产检时定期测量血25-（OH）D水平，并根据测量值及孕周决定是否补充维生素D及其补充量。而维生素D应用新进展尚未引起广大基层医院临床医生关注，应加强宣传力度，普及维生素D与妊娠期各种疾病相关知识，并应用于临床，提高我国妊娠期妇女健康水平及新生儿身体素质。随着对维生素D的进一步深入研究，我国根据国情将提出更规范、明确的检查、补充方案。

[1]Maalmi H，Sassi FH，Berraies A，et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children：a case control study[J].Hum Immunol，2013，74（2）：234-240.

[2]Carter GD，Berry JL，Gunter E，et al.Proficiency testing of 25-hydroxyvitamin D（25-OHD）assays[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2010，121（1/2）：176-179.

[3]Schöttker B，Jorde R，Peasey A，et al.Vitamin D and mortality：meta-analysis of individual participant data from a large consortium of cohort studies from Europe and the United States[J].BMJ，2014，348：g3656.

[4]Zuhur SS，Erol RS，Kuzu I，et al.The relationship between low maternal serum 25-hydroxyvitamin D levels and gestational diabetes mellitus according to the severity of 25-hydroxyvitamin D deficiency[J].Clinics：Sao Paulo，2013，68（5）：658-664.

[5]胡琴，胡蜀红.89例原发性甲状旁腺功能亢进症患者的诊治分析[J].中华内分泌代谢杂志，2015，31（4）：300-305.

[6]张慧，杨海澜.妊娠期糖尿病病因的研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2013，21（1）：128-129.

[7]Zhao G，Ford ES，Li C.Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with surrogate markersof insulin resistance among U.S.adults without physician-diagnosed diabetes：NHANES，2003-2006[J].Diabetes Care，2010，33（2）：344-347.

[8]彭雯，唐伟，刘超.维生素D对胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性的影响[J].国际内科学杂志，2008，35（6）：333-336.

[9]杨敏.妊娠期糖尿病患者血清25-羟维生素D水平及胰岛素抵抗的关系[J].中国妇幼保健，2013，28（28）：4639-4641.

[10]Holick MF，Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911-1930.

[11]Talaei A，Mohamadi M，Adgi Z.The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes[J].Diabetol Metab Syndr，2013，5（1）：8.

[12]Nikooyeh B，Neyestani TR，Farvid M，et al.Daily consumption of vitamin D-or vitamin D+calcium-fortified yogurt drink improved glycemic control in patients with type 2 diabetes：a randomized clinical trial[J].Am J Clin Nutr，2011，93（4）：764-771.

[13]Noff D，Edelstein S.Vitamin D and its hydroxylated metabolites in the rat. Placental and lacteal transport，subsequent metabolic pathways and tissue distribution[J].Horm Res，1978，9（5）：292-300.

[14]Gregori S，Casorati M，Amuchastegui S，et al.Regulatory T cells induced by 1 alpha，25-dihydroxyvitamin D3and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance[J].J Immunol，2001，167（4）：1945-1953.

[15]张慧，王玉明.维生素D临床应用的研究进展[J].实验与检验医学，2015（3）：255-258.

[16]Witham MD，Nadir MA，Struthers AD.Effect of vitamin D on blood pressure：a systematic review and meta-analysis[J].J Hypertens，2009，27（10）：1948-1954.

[17]Zhao G，Ford ES，Li C，et al.Independent associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with blood pressure among US adults[J].J Hypertens，2010，28（9）：1821-1828.

[18]刘敏军，曾海生，邓朝晖，等.维生素D2磷葡钙联合卡托普利治疗高血压病的疗效分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2015，36（5）：637-638.

[19]Science M，Maguire JL，Russell ML，et al.Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents[J].Clin Infect Dis，2013，57（3）：392-397.

[20]Ginde AA，Mansbach JM，Camargo CA Jr.Vitamin D，respiratory infections，and asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep，2009，9（1）：81-87.

[21]Ginde AA，Mansbach JM，Camargo CA Jr.Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arch Intern Med，2009，169（4）：384-390.

[22]Shuler FD，Hendrix J，Hodroge S，et al.Antibiotic-like actions of vitamin D[J].W V Med J，2013，109（1）：22-25.

[23]毕爱芬，裴德翠，胡汉斌，等.25-羟维生素D水平与妊娠期细菌性阴道病发生率的关系[J].中外医学研究，2013，11（15）：1-3.

[24]Christesen HT，Falkenberg T，Lamont RF，et al.The impact of vitamin D on pregnancy：a systematic review[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91（12）：1357-1367.

[25]李秀娟.口服维生素D在妊娠期细菌性阴道病治疗中的疗效研究[J].中国现代药物应用，2015，9（9）：145-146.

[26]Kjærgaard M，Waterloo K，Wang CE，et al.Effect of vitamin D supplement on depression scores in people with low levels of serum 25-hydroxyvitamin D：nested case-control study and randomised clinical trial[J].Br J Psychiatry，2012，201（5）：360-368.

[27]潘丽红，陈燕萍，姚琳，等.维生素D治疗抑郁症的增效作用[J].神精疾病与精神卫生，2015，15（1）：48-49.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.020

A

1009-5519（2015）22-3419-03

2015-07-12）

蒋莹（1981-），女，四川宜宾人，主治医师，主要从事妇产科临床工作；E-mail：610289272@qq.com。