IGF-I、HGF及胰岛素与乳腺癌患者雌激素受体及淋巴结转移的相关性研究

IGF-I、HGF及胰岛素与乳腺癌患者雌激素受体及淋巴结转移的相关性研究

杨晓蕾

(新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐830000)

乳腺癌是妇女中第二位常见的恶性肿瘤，严重影响妇女身心健康，甚至危及生命。在乳腺癌的发生、发展过程中，有很多因素可以影响肿瘤细胞的生物学行为。而淋巴结转移是乳腺癌主要的转移方式，也是乳腺癌致死的重要原因[1]。因此，控制乳腺癌的淋巴结转移是乳腺癌治疗面临的重要难题。在影响乳腺癌发生发展的因素中，许多细胞因子都参与肿瘤的生长、血管形成、侵袭和转移[2,3]。目前对于如胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-I)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、胰岛素(insulin)等多种内源性激素对乳腺癌的作用研究，一直是国内外研究的热点之一。另外，对于激素受体在乳腺癌发病机制方面的作用的研究，也是学者所关注的重点。因此，本研究旨在通过研究不同激素受体乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF及胰岛素水平，探讨IGF-I、HGF及胰岛素与乳腺癌患者雌激素受体及淋巴结转移的相关性，以期为乳腺癌的临床早期诊断、治疗找到新的线索，同时为预后判断的新指标提供实验依据。

1资料与方法

1.1一般资料

标本采自乳腺病科2012年10月-2013年10月收治的62例术后病理确诊为乳腺癌的女性患者入组。全部病例术前均未接受化疗、放疗及其它治疗。对照组选用与病例同期住院的术后病理确诊的乳腺良性肿瘤女性患者24例。所有患者均排除糖尿病、肝肾功能疾病、内分泌疾病等基础疾病者。

1.2方法

1.2.1标本制备所有病例于手术当天和术后第三天清晨空腹静脉血3 ml，立即4℃，2 500 r/min离心3 min，分离血清。置于-20℃冰箱保存待测IGF-I、HGF及胰岛素水平。

1.2.2血清中细胞因子浓度测定IGF-I、HGF ELISA试剂盒均由GOYBIO生物公司生产。胰岛素放射免疫分析试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司提供。具体操作步骤严格按照试剂盒说明进行。

1.2.3免疫组织化学测定所有样品雌激素受体检测均由在肿瘤医院病理科采用免疫组化法完成，采用标准以乳腺组织切片中阳性细胞数≥15%为阳性。

1.2.4统计学处理应用SPSS18.0软件进行统计学分析。组间和组内比较采用两组样本的t检验或秩和检验。采用秩相关对IGF-I值、HGF值及胰岛素值与乳腺癌淋巴结转移和不同激素受体状态中的相关性进行统计分析，P<0.05为差异有统计意义。

2结果

2.1一般资料

在62例乳腺癌患者中，年龄29岁-75岁，中位年龄为50岁；有淋巴结转移者46例，无淋巴结转移者16例；ER阳性38例，ER阴性24例；乳腺良性肿瘤患者24例，年龄21-56岁，中位年龄38岁，以上均为术后病理确诊。

2.2乳腺癌患者手术前后血清IGF-I、HGF、胰岛素水平的比较

结果如表1、图1、图2显示：乳腺癌患者手术后第3天血清IGF-I水平较手术前显著下降(P<0.05)；乳腺癌组血清IGF-I水平显著高于乳腺良性组(P<0.05)，这说明手术治疗作为干预手段可以影响乳腺癌患者血清IGF-I表达水平。血清IGF-I与乳腺癌的相关系数(r)为0.711(P<0.01)呈正相关，表明乳腺癌的患病率随着血清IGF-I表达的增加而升高。

乳腺癌组与乳腺良性肿瘤组患者血清HGF水平比较结果表明，手术后第3天HGF浓度较手术前显著下降(P<0.05)。乳腺癌组血清HGF含量显著高于乳腺良性肿瘤组(P<0.05)，结果表明，乳腺癌患者血清中HGF表达水平可以通过手术治疗方式得到改善。血清HGF与乳腺癌的相关系数(r)为0.532(P=0.002)，呈正相关，即HGF表达越高，乳腺癌的发病率随之升高。

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注：两组间比较采用独立样本的秩和检验，术前术后比较采用配对秩和检验，相关性比较采用Spearman相关。与术前比较*(P<0.05)，与乳腺癌组比较**P<0.05。

图1　乳腺癌组与乳腺良性肿瘤组血清中IGF-I、HGF、

图2　手术前后乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

术前乳腺癌组与乳腺良性疾病组血清胰岛素水平比较有显著性差异(P<0.05)。但不论是在乳腺癌还是在良性肿瘤组，术前与术后血清中胰岛素水平均无差异(P>0.05)。血清胰岛素与乳腺癌的相关系数(r)为0.302(P=0.153)，无相关关系。

2.3不同激素受体乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰岛素的水平比较

ER阳性与ER阴性乳腺癌患者中分组比较结果如表2所示，ER阳性组血清IGF-I水平高于ER阴性组且差异显著(P<0.05)；ER阳性组血清HGF水平显著高于受体阴性组(P<0.05)；受体阳性组血清取胰岛素水平高于受体阴性组，差异有显著性(P<0.05)。在ER阳性及ER阴性组进行IGF-I、HGF、胰岛素的相关性分析，结果显示在ER阳性组中IGF-I与HGF 、胰岛素的相关系数(r)分别为0.846(P<0.05)、0.792(P<0.05)，均呈正相关。HGF 与胰岛素的相关系数(r)为0.739(P<0.05)，亦呈正相关。随着IGF-I、HGF水平升高，胰岛素表达水平升高。

表2　不同激素受体状态乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

2.4不同腋窝淋巴结转移状态的乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰岛素的水平

不同腋窝淋巴结转移状态的乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰岛素的水平比较结果如表3所示，淋巴结转移阳性组血清IGF-I水平显著高于淋巴结转移阴性组(P<0.05)；在淋巴结转移阳性组血清HGF水平高于淋巴结转移阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)，但在淋巴结转移阳性或阴性组中胰岛素水平无显著差异(P>0.05)。在淋巴结转移阳性及淋巴结转移阴性组进行IGF-I、HGF、胰岛素的相关性分析，结果显示在淋巴结转移阳性、阴性组中其相互间均未见明显相关关系(P>0.05)。

表3　不同腋窝淋巴结转移乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

3讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，积极地采取有效措施控制其发生和发展已成为研究乳腺癌的关键。生长因子及一些激素受体广泛地参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移及血管发生。研究显示，约有70%原发浸润性乳腺癌表达ER[4]。作为一个强促乳腺癌基因，ER状态的不同对于研究内源性激素IGF-I、HGF、胰岛素对表达状况、淋巴结转移以及对激素内环境影响有着一定指导意义。

本研究中发现，ER状态不同，对于IGF-I、HGF及胰岛素表达水平影响很大。在ER阳性乳腺癌患者血清中，IGF-I、HGF及胰岛素表达显著高于ER阴性乳腺癌组，这说明IGF-I、HGF及胰岛素与ER的表达之间存在着某种关联。体外研究表明，雌激素和IGF-I可协同刺激乳腺癌细胞株的生长[5,6]。因此，IGF-I的变化可直接或间接地反映乳腺癌表型及内分泌微环境状态。我们对血清IGF-I表达进行检测结果与任丽等的研究结果一致[7]，都支持乳腺癌患者血清IGF-I水平高于良性肿瘤患者这一结论。术前血清中IGF-I水平明显高于良性肿瘤患者(P<0.05)，说明测定患者血清IGF-I水平可能成为鉴别乳腺肿瘤良、恶性及转移复发的辅助性指标之一。

本研究中发现，在ER阳性乳腺癌患者血清中，HGF表达显著高于ER阴性乳腺癌组。有研究证实，外源性雌激素及其受体可刺激HGF的分泌[8]，这说明HGF与ER表达之间可能存在某些联系。对血清HGF表达进行检测时发现，乳腺癌患者血清HGF水平高于良性肿瘤患者，术前术后HGF表达有统计学差异，提示了可以通过手术方式降低HGF的表达。在临床监测乳腺癌的发展及转归方面HGF表达可为其提供参考意义。

本研究中发现，乳腺癌患者血清胰岛素表达水平明显高于后者，说明胰岛素与乳腺癌的发生有关联。Kaak和Borugian等研究表明，绝经后ER阳性且BMI升高的乳腺癌患者中存在更为明显的高胰岛素水平、胰岛素抵抗的现象[9,10]。这证实胰岛素与不同ER状态乳腺癌的发生有关。手术前血清胰岛素水平表达高于术后，结果提示手术可作为干预手段，改变当前的高胰岛素状态。本研究认为，乳腺癌发生的危险性增高可能与高胰岛素有关。因此，适当减少高糖食物的摄取，不仅预防糖尿病，同时也可预防乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的发生。

淋巴结转移是乳腺癌主要的转移方式，也是乳腺癌致死的重要原因。开展乳腺癌患者淋巴结转移与细胞因子的相关性分析，可为后续辅助治疗提供参考依据。本研究中发现，在有淋巴结转移患者乳腺癌患者血清中，IGF-I、HGF呈高表达水平。这说明，IGF-I、HGF与淋巴结转移存在关联，它们可能参与了乳腺癌的淋巴转移。有研究证实，HGF可促进实体瘤细胞增殖、转移、侵袭及血管发生，而这些都与肿瘤的转移及预后有着密切关系[11-14]。

综上，我们认为IGF-I、HGF及胰岛素的表达在乳腺癌的发生发展和侵袭转移中可能起重要作用。雌激素可能与IGF-I、HGF及胰岛素与ER阳性乳腺癌存在协同作用，表明IGF-I、HGF及胰岛素的高表达可能是乳腺癌预后不良的指标之一，检测乳腺癌患者血清IGF-I、HGF及胰岛素浓度，对于早期诊断乳腺癌可能具有一定意义；IGF-I、HGF及胰岛素与ER联合检测可能可以作为评价乳腺癌预后的标准。IGF-I、HGF在淋巴结转移乳腺癌中表达有协同作用，二者联合检测可能在乳腺癌发生淋巴转移时起着一定的指示作用。以IGF-I、HGF及胰岛素在血清中的表达为预测和监控乳腺癌进展指标可能会在未来临床应用中得以实现。

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收稿日期：(2014-01-19)

文章编号：1007-4287(2015)03-0432-04