雷替曲塞联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的临床研究

龚志敏, 徐细明, 朱言亮

(1. 武汉大学人民医院 肿瘤中心, 湖北 武汉, 430060;

2. 湖北省襄阳市中心医院 肿瘤科, 湖北 襄阳, 441021)

雷替曲塞联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的临床研究

龚志敏1, 徐细明1, 朱言亮2

(1. 武汉大学人民医院 肿瘤中心, 湖北 武汉, 430060;

2. 湖北省襄阳市中心医院 肿瘤科, 湖北 襄阳, 441021)

摘要:目的评价雷替曲塞联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的近期疗效和不良反应。 方法选择一线化疗治疗失败或缓解后再进展的晚期胃癌患者80例，随机分为观察组和对照组，每组40例。观察组采用雷替曲塞联合紫杉醇方案化疗，对照组采用氟尿嘧啶联合紫杉醇方案化疗，观察2组患者临床疗效、肿瘤标记物水平、症状缓解情况及不良反应。 结果观察组和对照组总有效率(ORR)分别为45.0%(18/40)和40.0%(16/40)(P>0.05); 2组患者治疗后癌胚抗原(CEA)和糖类抗原(CA72-4、CA199)水平较治疗前均下降(P<0.05)。治疗后症状评分均较治疗前下降，且观察组均优于对照组(P<0.05)。观察组中性粒细胞减少、恶心呕吐、乏力及谷丙转氨酶(ALT)升高的发生率明显低于对照组(P<0.05)。 结论雷替曲塞联合紫杉醇方案二线治疗晚期胃癌疗效好，不良反应轻。

关键词:晚期胃癌; 雷替曲塞; 紫杉醇; 5-氟尿嘧啶

胃癌是临床常见的一种恶性肿瘤，手术联合化疗是胃癌的主要治疗手段[1]。但由于早期胃癌临床症状较不明显，多数患者就诊时已属晚期，因此药物联合化疗仍是目前治疗晚期胃癌的主要方案[2]。有研究[3]报道，对于晚期胃癌，联合化疗较最佳治疗能延长患者3～9个月生存时间，同时可提高生活质量。目前，一线化疗常选用紫杉类、铂类、氟尿嘧啶(5-FU)或者蒽环类的联合方案[4]，但客观缓解率较低，大部分晚期胃癌患者在一线化疗后不久病情即出现进展。因此，能提高化疗有效率且减少不良反应的二线化疗方案是临床关注的焦点。本研究观察雷替曲塞联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌患者的化疗有效率、症状缓解情况以及不良反应，现报道如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2013年6月—2014年12月武汉大学人民医院收治的已接受过一线化疗方案且治疗失败或缓解后再进展的晚期胃癌患者80例，其中男44例，女36例；年龄30～70岁，中位年龄48岁。随机分为观察组和对照组，各40例。入选标准: ① 全组病例均经病理组织学确诊，并有客观可测量的指标(B超、X线、CT、MRI); ② 预计生存期在3个月以上; ③ 无明显化疗禁忌证; ④ 卡氏(KPS)评分≥70分; ⑤ 化疗前血常规、肝肾功能、心电图基本正常。病理类型：腺癌60例(75%)，印戒细胞癌8例(10%)，黏液细胞癌12例(15%)。肝转移24例，腹腔转移20例，肺转移12例，锁骨上淋巴结转移8例，其中16例患者有2处以上病灶转移。

1.2　方法

观察组采用雷替曲塞联合紫杉醇方：雷替曲塞2 mg/m2，静脉滴注30 min，第1天，紫杉醇135 mg/m2, 静脉滴注60 min，, 21天为1周期。对照组采用5-氟尿嘧啶(5-FU)联合紫杉醇方案: 5-Fu 500 mg/m2, 第1～5天，联合紫杉醇135 mg/m2，静脉滴注60 min, 第1、8、15天, 21 d为1周期。应用紫杉醇化疗前1 d、当天及第2天予以地塞米松4 mg，口服，2次/d。每次化疗前30 min行常规止吐处理，至少2个周期，化疗结束后评价疗效，如果病灶缩小或稳定则继续化疗，直到病情进展或患者不耐受终止化疗。

1.3　观察指标

观察治疗前后CEA、CA72-4及CA199水平动态变化，治疗前后症状缓解情况，并评价不良反应。症状缓解情况包括腹胀、上腹疼痛、食欲低下及体质量变化。不良反应包括中性粒细胞减少、恶心呕吐、乏力、水钠潴留及谷丙转氨酶(ALT)升高。每2周期评价一次，观察至化疗结束后2个月。

1.4　评价标准

按照WHO[5]疗效评价标准分为：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，总有效率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%; 症状缓解情况采用数字0～10分评分，得分越高，表明疼痛越难以忍受。化疗不良反应按WHO抗肿瘤药物急性和亚急性毒性反应分度标准分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁生命)级进行评价。

1.5　统计学方法

采用SPSS 11.0软件，计数资料以百分比表示，比较用χ2检验。计量资料以均数±标准差(±s)表示，2组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　临床近期疗效比较

2组患者治疗过程中均未出现死亡病例。化疗6周后，观察组CR 0例，PR 10例，SD 8例，PD 22例；对照组CR 0例，PR 9例，SD 7例，PD 24例，总有效率分别为45%(18/40)和40%(16/40)(P>0.05)。

2.2　肿瘤标志物水平

2组患者治疗6周期肿瘤标志物水平明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中CA72-4和CA199在4周期就出现了明显下降(P<0.05)，而观察组中CEA指标在2周期即出现明显下降(P<0.05)。观察组及对照组的CEA、CA72-4及CA199水平在各观察点无明显差别(P>0.05)，见表1。

2.3　症状缓解评价

2组患者在治疗6周期，观察组腹胀和上腹疼痛症状评分明显下降(P<0.05), 对照组仅腹胀症状评分明显下降。2组间以及各观察点无明显差别(P>0.05)，见表2。

表1　2组CEA、CA72-4及CA199水平的动态变化(±s)

表1　2组CEA、CA72-4及CA199水平的动态变化(±s)

组别指标治疗前2周期4周期6周期观察组(n=40)CEA(ng/mL)58.42±15.2149.63±12.62*36.79±10.73*30.26±9.62*CA199/(U/mL)72.45±19.7866.48±18.6663.26±13.18*55.45±16.49*CA72-4/(U/mL)13.05±7.0612.48±5.6211.62±5.258.86±5.68*对照组(n=40)CEA/(ng/mL)55.76±18.6251.25±10.4838.88±12.28*32.72±7.62*CA199/(U/mL)75.16±15.1674.88±21.3366.24±13.45*58.74±17.05*CA72-4/(U/mL)12.22±5.6611.34±4.2811.06±6.788.52±5.54*

与治疗前比较，*P<0.05。

表2　2组症状缓解情况(±s)　分

表2　2组症状缓解情况(±s)　分

组别指标治疗前2周期4周期6周期观察组(n=40)腹胀8.78±3.447.83±4.057.79±3.545.28±3.77*上腹疼痛5.72±4.085.44±3.534.88±3.712.55±3.12*食欲低下7.86±4.187.42±4.047.07±4.276.46±3.88体重/kg59.26±1.0659.55±1.0160.26±0.8961.23±1.14对照组(n=40)腹胀8.55±4.088.62±4.247.75±3.786.74±3.5*上腹疼痛5.46±3.715.15±3.595.04±3.654.28±3.23食欲低下7.92±4.277.84±4.117.76±4.067.62±4.18体重/kg59.58±1.1559.52±0.9559.15±1.0659.26±1.12

与治疗前相比，*P<0.05。

2.4　不良反应

2组患者在治疗6周期后，观察组中性粒细胞减少、恶心呕吐、乏力及ALT升高(Ⅲ～Ⅳ级)发生率均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗后不良反应情况[n(%)]

3讨论

晚期胃癌是指不可切除和术后复发的胃癌，其化疗始于20世纪60年代，单药有效的药物包括5-FU、顺铂、表柔比星、奥沙利铂、丝裂霉素C和依托泊苷等。但是这些药物的单药有效率低，晚期胃癌姑息化疗时，为提高晚期胃癌患者的化疗疗效，临床上多采用药物联合的化疗方案。

据报道中国仅有5%～10%的胃癌患者可被早期诊断[6], 50%胃癌患者在诊断时因出现远处转移或者局部晚期而失去根治性手术的机会。即使接受根治术的患者，术后也有将近50%的患者出现复发、转移[7]。对于不能手术或复发的胃癌患者而言，化疗仍然是改善患者的生存质量的主要治疗手段[3]。当前不断有新的5-FU类似药物出现，雷替曲塞就是其中一种直接抑制胸苷合酶的新型抗肿瘤药物，相比之下，具有较好的治疗效果和较轻的不良反应[8]。它是一种抗代谢类叶酸类似物[9]。该药被细胞主动摄取后，经过叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸来抑制胸腺合成酶[10]，抑制细胞DNA的合成，从而产生抗肿瘤作用[11]，并能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用[12]。紫杉醇联合雷替曲塞治疗晚期胃癌在临床上取得了的较好效果，不良反应发生率低，患者易于接受[13]。

本研究结果显示雷替曲塞联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的有效率为45.0%, 与5-FU联合紫杉醇方案化疗相比，总有效率相似，表明紫杉醇联合雷替曲塞方案二线治疗晚期胃癌的临床疗效不劣于紫杉醇联合5-FU治疗晚期胃癌[14]。临床上通过CEA、CA199、CA72-4来辅助诊断晚期胃癌[15-16]，董冬梅等[17]报道中表明观察晚期胃癌患者血清标志物的含量变化，对于晚期胃癌的辅助诊断和疗效评估有临床价值。治疗后观察组腹胀和上腹疼痛症状缓解情况均优于对照组，且对照组上腹疼痛缓解不明显，观察组的耐受性好，尤其对于一线化疗方案治疗失败或缓解后再进展的晚期胃癌患者而言，是值得推荐的方案。2组患者治疗期间主要的不良反应观察组均低于对照组，其中观察组和对照组在中性粒细胞减少、恶心呕吐、乏力和ALT增高的不良反应方面Ⅲ～Ⅳ级发生率明显低高于对照组(P<0.05)表明紫杉

醇联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌不良反应较轻，耐受更好。

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Clinical research on raltitrexed combined

with paclitaxel as second-line treatment

for advanced gastric cancer

GONG Zhimin1, XU Ximing1, ZHU Yanliang2

(1.CancerCenter,ThePeople′sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei, 430060;

2.DepartmentofCancer,XiangyangCentralHospital,Xiangyang,Hubei, 441021)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the short-term clinical efficacy and adverse reactions of raltitrexed combined with paclitaxel as a second-line treatment for patients with advanced gastric cancer. MethodsA total of 80 patients with failure of first-line treatment or re-progression after remission were selected and randomly divided into observation group and control group, 40 cases in each group. The observation group was treated with raltitrexed combined with paclitaxel chemotherapy, while the control group was treated with 5-fluorouracil combined with paclitaxel chemotherapy. Clinical efficacy, tumor marker levels, symptom remission condition and adverse reactions were compared between two groups. ResultsThe overall response rates (ORR) in the observation group and the control group were 45.0% (18/40) and 40.0% (16/40) respectively(P>0.05). Carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen (CA72-4 and CA199) levels in both groups decreased markedly after treatment (P<0.05). Symptom score decreased notably after treatment than treatment before, and it was obviously better in the observation group than in the control group (P<0.05). The incidence of neutropenia, nausea, vomiting, fatigue and alanine aminotransferase elevation in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). ConclusionRaltitrexed combined with paclitaxel as a second-line chemotherapy for advanced gastric cancer shows a favorable clinic effect, and its adverse reactions are slight.

KEYWORDS:advanced gastric cancer; raltitrexed; paclitaxel; 5-fluorouracil

通信作者:徐细明, E-mail: doctorxu@aliyun.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11522668)

收稿日期:2015-03-16

中图分类号:R 735.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)19-019-03

DOI:10.7619/jcmp.201519006