血清CA125和神经元特异性烯醇化酶在矽肺患者中的改变及临床意义

张 静，张风林，张振安

血清CA125和神经元特异性烯醇化酶在矽肺患者中的改变及临床意义

张 静，张风林，张振安

目的 探讨CA125和神经元特异性烯醇化酶(NSE)在矽肺患者血清中的改变。方法 随机选取2010年4月至2014年4月于我院就诊并被确诊为矽肺的男性患者66例，另纳入同期于我院体检的健康男性40例。研究对象分为矽肺组66例、健康人组40例。采用电化学发光法检测所有研究对象血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原(CA19-9)和NSE水平。结果 矽肺组血清CA125和NSE水平显著高于健康人组(PCA125=0.043，PNSE=0.025)。血清CA125和FGF18水平之间呈显著正相关(r=0.601，P=0.003)。血清CA125和NSE水平在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者中差异有统计学意义，在Ⅱ期患者中高于Ⅰ期患者(PCA125<0.001，PNSE=0.001)，在Ⅲ期患者中高于Ⅱ期患者(PCA125<0.001，PNSE<0.001)。Pearson相关分析显示，矽肺患者血清CA125水平与FEV1呈负相关(r=-0.11，P=0.04)；血清NSE水平与FVC、FEV1、FEV1/FVC之间呈负相关(r=-0.28，PFVC=0.02；r=-0.51，PFEV1=0.042；r=-0.36，PFEV1/FVC=0.019)，与CA125呈正相关(r=0.509，PCA125=0.007)。NSE的诊断曲线下面积(0.804，P<0.01)优于CA125(0.773，P<0.01)。当NSE的诊断阈值为12.9 ng/mL时，其诊断的敏感性为71%，特异性为84%，两者联合诊断的ROC曲线下面积为0.838(P<0.01)。结论 血清NSE和CA125对矽肺患者诊断的灵敏性和特异性均较好，尤其是两者联合诊断可能成为矽肺的血清学辅助诊断指标。

矽肺；神经元特异性烯醇化酶；糖类抗原125

0 引言

矽肺属于尘肺的一种，由矿场、花岗岩或陶瓷加工厂中的二氧化硅粉尘所致，主要临床表现以肺间质纤维化和进行性的通气功能障碍为主。Kurihara等[1]发现，矽肺患者发生肺癌的风险增加2.37倍。研究发现，癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)和糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)等一些血清学指标的升高对肺癌具有一定的诊断价值[2]，但是此类指标在良性肺疾病中同样可能升高[3]。由于受到免疫激活和炎症因子的影响，此类指标对其他良性肺疾病中的诊断价值并不明确。尤其是神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)对矽肺患者是否具有诊断价值仍少有研究。本文通过检测常见的血清学指标和NSE的水平，初步探讨NSE在矽肺发生发展中的作用，分析NSE对矽肺的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机选取2010年4月至2014年4月于我院就诊并被确诊为矽肺的男性患者66例。所有患者均有长期硅接触史，参考《尘肺病诊断标准》，经X线片诊断后确诊[4]。另纳入同期于我院体检的健康男性40例。研究对象分为矽肺组66例、健康人组40例。矽肺组平均年龄(47.03±3.3)岁。其中，Ⅰ期矽肺34例，Ⅱ期矽肺21例，Ⅲ期矽肺11例。健康组平均年龄(49.53±2.37)岁，所有研究对象均排除肺结核、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉淀症、炎症性疾病、肺恶性肿瘤者。本研究经我院伦理委员会通过，研究对象入选后签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有研究对象于清晨空腹抽取静脉血4 mL，血液标本1 000 g离心6 min后吸取上清，并于-80 ℃低温保存。用电化学发光法检测所有研究对象血清CA125、CEA、糖类抗原(Carbohydrate antigen 199，CA19-9)和NSE的水平，试剂盒和电化学发光仪购自罗氏公司，操作过程根据试剂盒说明书。每个血液样本检测3次，取平均值。矽肺组患者进行肺功能检查：FVC(%)，FEV1(%)，FEV1/FVC(%)。

2 结果

2.1 两组患者血清相关指标比较 两组研究对象年龄等一般资料比较差异无统计学意义。矽肺组血清CA125和NSE水平分别为(26.82±8.28)U/mL和(19.55±5.61)ng/mL，显著高于健康人组(PCA125=0.043，PNSE=0.025)。而CA19-9和CEA水平两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者血清相关指标比较

注：CEA：癌胚抗原；CA125：糖类抗原；CA19-9：糖类抗原；NSE：神经元特异性烯醇化酶

2.2 不同分期患者血清各项指标的比较 血清CA125和NSE水平在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者中差异有统计学意义(PCA125=0.018，PNSE=0.01)，见表2。CA125和NSE水平在Ⅱ期患者中高于Ⅰ期患者(PCA125<0.001，PNSE=0.001)，在Ⅲ期患者中高于Ⅱ期患者(PCA125<0.001，PNSE<0.001)，见表3。

2.3 血清各项指标的相关性分析 Pearson相关分析显示，矽肺患者血清CA125水平与FEV1呈负相关(r=-0.11，P=0.04)；血清NSE水平与FVC、FEV1、FEV1/FVC之间呈负相关(r=-0.28，PFVC=0.02；r=-0.51，PFEV1=0.042；r=-0.36，PFEV1/FVC=0.019)，与CA125呈正相关(r=0.509，PCA125=0.007)。

表2 不同分期患者血清各项指标比较

表3 不同分期患者血清各CA125和NSE水平比较

注：F1、P1为Ⅰ期和Ⅱ期矽肺患者CA125、NAE的比较；F2、P2为Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者CA125、NAE的比较

2.4 CA125和NSE对矽肺的诊断价值 绘制受试者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲线，NSE的诊断曲线下面积为0.804(95% CI:0.718～0.890，P<0.01)，优于CA125的诊断曲线下面积0.773(95% CI:0.681～0.865,P<0.01)。根据ROC曲线结果，当NSE的诊断阈值为12.9 ng/mL时，其诊断的敏感性为71%，特异性为84%，阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比分别为88.3、63.0、4.4、0.35。两者联合诊断的ROC曲线下面积为0.838(95% CI:0.757～0.919,P<0.01)，见图1。

图1 CA125和NSE对矽肺的诊断价值

3 讨论

矽肺是一种常见的慢性职业性疾病[5]，目前主要是通过二氧化硅粉尘接触史和X线片诊断确诊。其病理机制如下：二氧化硅粒子随呼吸进入肺内，被肺内巨噬细胞大量吞噬，长期堆积在肺组织中并刺激纤维组织增生，形成矽结节。对于具有二氧化硅粉尘接触史的患者应进行定期检查，X线片的诊断主要靠肺内出现的大小结节、肺纹理紊乱、网状或毛玻璃样改变，伴发肺气肿或肺门淋巴结肿大等影像学征象为主。但是对于一部分结节较小或肺内未见明显改变的患者的诊断性较差。尤其是对于肺内影像学表现不明显、而肺功能已经受损的患者，单纯的影像学检查并不能早期诊断疾病并明确此类患者疾病的进展。因此，寻找其他更灵敏的血清学指标仍然迫在眉睫。

CA125属于糖类抗原，最早发现在卵巢癌中高度表达，后来发现其存在于多种肿瘤细胞中，尤其在肺癌中高度表达，是肺癌最常见的血清学诊断指标。Sahin等[6]同样发现，CA125在特发性肺纤维化或肺结核等肺部良性疾病中升高，但其诊断意义并不明确。

NSE属于烯醇化酶的异构酶，是由神经内分泌细胞分泌的一种生物活性肽，是神经系统主要的异构酶之一，为神经母细胞瘤的标记物。由于小细胞肺癌具有神经内分泌功能[7]，早期研究发现，小细胞肺癌患者中NSE水平升高，而且NSE目前是小细胞肺癌最敏感的血清学指标，与其他标记物联合使用能进一步提高其诊断的灵敏度和特异性。研究发现，硅肺小鼠模型的神经内分泌细胞同样过度增殖，其分泌的肽类物质(如NSE)也相应增加[8]。NSE水平的升高可能是由于二氧化硅粒子破坏了肺内气体交换的屏障，肺内神经内分泌细胞代偿性增殖，自分泌NSE增加，进而扩大肺泡毛细血管膜的通透性[9]。而组织中过多的NSE也同时进入外周循环，使血浆中游离的NSE升高。因此，外周游离的NSE有望成为检测矽肺患者肺功能改变的特异性指标。

虽然CEA、CA125或NSE等常见的指标对肺癌具有良好的诊断价值，但是与健康人相比，此类指标在良性的肺疾病中同样升高，其诊断价值至今仍未明确。本研究检测了矽肺患者和健康人中CEA、CA125、CA19-9和NSE的水平，发现矽肺患者中仅有CA125和NSE的水平显著高于健康人，表明CA125和NSE与矽肺发展的相关性较大，可能成为矽肺早期诊断的血清学指标。为进一步明确CA125和NSE与矽肺发展的关系，本研究发现在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的矽肺患者中，血清CA125和NSE的水平随着疾病的进展逐渐升高。研究发现矽肺患者的肺功能会有不同程度的损伤，患者FVC和FEV1的下降值与矽肺的分期成正相关[10]。可能是随着矽肺严重程度的加重，肺纤维化的程度增加，肺功能受损的程度同时也加重。因此，本研究同样检测了患者的肺功能情况，发现矽肺患者血清CA125水平与FEV1呈负相关，但是血清NSE水平与FVC、FEV1、FEV1/FVC、CA125之间均有相关性，相比CA125，NSE水平随着矽肺患者肺功能减退的程度升高，尤其是对于一部分肺功能出现轻微损伤的患者，通过NSE的变化能更早期地发现此类患者肺功能的减退。为了进一步明确CA125和NSE对矽肺患者的诊断价值，本研究通过ROC曲线发现，CA125对矽肺的诊断曲线下面积为0.773，而NSE达到0.804，优于CA125的诊断，由于前文述及多指标的联合诊断可能会进一步提高诊断价值，本研究同样绘制了联合诊断的曲线，发现联合诊断的曲线下面积达到0.838，因此认为CA125和NSE的联合诊断对矽肺患者的诊断价值最大。而当NSE为12.9 ng/mL时，其诊断的敏感性为71%，特异性达到84%。

综上所述，本研究通过检测多种血清指标的含量，发现CA125和NSE的水平在矽肺患者中显著高于健康人，而且与肺功能和疾病分期相关，通过ROC曲线，发现两者对矽肺的诊断曲线下面积分别为0.773和0.804，联合诊断的曲线下面积为0.838，NSE的最佳阈值为12.9 ng/mL。因此，本研究认为NSE对矽肺具有良好的诊断意义，而且能反映患者肺功能受损的程度，与CA125的联合诊断更佳。

[1]Kurihara H,Wada O.Silicosis and smoking strongly increase lung cancer risk in silica-exposed workers[J].Industrial Health,2004,43(3):303-314.

[2]税莉莉.肺癌患者血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC检测的临床意义[J].西安交通大学学报(医学版),2010,31(6):708-710.

[3]Bergamaschi S,Morato E,Bazzo M,et al.Tumor markers are elevated in patients with rheumatoid arthritis and do not indicate presence of cancer[J].Int J Rheum Dis,2012,15(1):179-182.

[4]袁宝军,李超,王冬梅,等.煤工尘肺患者血清TGF-β1和IL-17A水平及其与肺功能关系[J].中国实验诊断学,2014,18(6):906-909.

[5]乜庆荣.矽肺患者肺功能分析[J].职业卫生与病伤,2010,(2):96-97.

[6]Sahin F,Yildiz P.Serum CA-125: biomarker of pulmonary tuberculosis activity and evaluation of response to treatment[J].Clin Invest Med,2012,35(1):223.

[7]蔡燕燕,曾波航.神经元烯醇化酶在肺癌中的临床意义[J].中国肺癌杂志,2007,16(8):631-632.

[8]Elizegi E,Pino I,Vicent S,et al.Hyperplasia of alveolar neuroendocrine cells in rat lung carcinogenesis by silica with selective expression of proadrenomedullin-derived peptides and amidatingenzymes[J].Lab Invest,2001,81(1):1627-1638.

[9]Fang CS,Wang YC,Zhang TH,et al.Clinical significance of serum lipids in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis[J].Lipids Health Dis,2012,11(1):12.

[10]牛心华.矽肺患者肺功能动态变化调查分析[J].中国医学工程,2014,22(7):134-135.

Expression and clinical significance of serum CA125 and NSE in patients with silicosis

ZHANG Jing,ZHANG Feng-lin,ZHANG Zhen-an

(Department of Respiration，The People′s Hospital of Tangshan City，Tangshan 063000，China)

Objective To investigate the serum expression of CA125 and neuron-specific enolase (NSE) in silicosis patients.Methods Sixty-six silicosis cases and 40 healthy cases were selected randomly from April 2010 to April 2014 in our hospital in this study.Serum levels of CEA,CA125,CA19-9 and NSE were detected by electrochemical luminescence method.Results The levels of CA125 and NSE in silicosis were significantly higher than those of healthy controls (PCA125=0.043，PNSE=0.025).Serum levels of CA125 and NSE in stage Ⅱ patients were significantly higher than that of stage Ⅰ patients (PCA125<0.001，PNSE=0.001),while serum levels of CA125 and NSE in stage Ⅲ patients were higher than that of stage Ⅱ patients (PCA125<0.001，PNSE<0.001).CA125 showed negative correlation with FEV1 (r=-0.11，P=0.04) by Pearson analysis.While NSE showed negative correlation with FVC,FEV1,FEV1/FVC(r=-0.28,PFVC=0.02；r=-0.51，PFEV1=0.042；r=-0.36，PFEV1/FVC=0.019),positive correlation with CA125(r=0.509，PCA125=0.007).Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to evaluate the diagnosis value of CA125 and NSE.The area under curve (AUC) of CA125 and NSE were 0.773 and 0.804 respectively.The AUC of combined diagnosis was 0.838.When the cut-off was 12.9 ng/mL,the sensitivity and specificity of NSE were 71% and 84% respectively.Conclusion The serum levels of CA125 and NSE might be an useful diagnostic biomarker.The combined diagnosis can increase the sensitivity and specificity in diagnosis of silicosis.

Silicosis; Neuron-specific enolase; Carbohydrate antigen 125

2014-11-26

唐山市人民医院呼吸科，河北 唐山 063000

10.14053/j.cnki.ppcr.201507010