肺癌靶向治疗常见不良反应及中西医防治

李天苗,方志红

(上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071)

综 述

肺癌靶向治疗常见不良反应及中西医防治

李天苗,方志红

(上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071)

肺癌；分子靶向治疗；不良反应；中医药

世界卫生组织发布的最新资料表明，肺癌的发病率和病死率居全球各类恶性肿瘤之首，2008年全球因肺癌死亡的人数增至140万[1]。大多数肺癌患者诊断时即为晚期，预后较差，临床多采用放疗、化疗、分子靶向治疗及中医中药等综合方法治疗。分子靶向药物主要针对肿瘤细胞增殖过程中的关键受体、因子、酶、蛋白、基因，间接杀伤或抑制肿瘤，具有靶向性、个体化、疗效高、不良反应轻的优势，主要不良反应有腹泻、心脏不良反应、肝功能损伤、间质性肺损伤等。目前肺癌的靶向药物主要包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、抗肿瘤血管生成剂、棘皮动物微管结合蛋白4(EML-4)-间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因抑制剂，其中以EGFR抑制剂受到普遍关注。现就临床上肺癌常用靶向药物引起的常见不良反应及其防治方法综述如下。

1 靶向药物分类

1.1EGFR以EGFR为靶点的靶向药物主要有2类：一类为酪氨酸酶抑制剂(TKI)，主要包括厄洛替尼、吉非替尼等；一类为抗EGFR单克隆抗体，西妥昔单抗为该类药物的研究热点。两者作用机制不同，前者主要有效对抗EGFR酪氨酸激酶，可逆性竞争受体上ATP结合位点，诱导无活性同型或异二聚体的生成，从而抑制EGFR激酶的活性，最终抑制肿瘤的生长[2]。后者主要通过识别EGFR胞外部分以阻止配体与EGFR结合，从而阻断细胞信号的传递[3]。目前EGFR-TKIs已被指南推荐用于EGFR突变阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。吉非替尼是首个口服TKI，2003—2005年由FDA批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗，2005年2月批准吉非替尼进入临床。表皮生长因子与EGFR结合，激活表皮生长因子下游信号通路，通过引起肿瘤细胞的增殖、抗凋亡、侵袭和转移等抑制肿瘤细胞。厄罗替尼是另一种针对EGFR的小分子TKI，可作为化疗失败后非小细胞肺癌的二、三线治疗药物。

1.2 血管生成抑制剂 肿瘤的发生、发展和转移过程中血管生成起着十分重要的作用，抑制血管的生成可以达到控制肿瘤的目的，因此血管生成因子及受体成为人们研究的靶向通路。血管内皮生长因子(VEGF)家族包括多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号传导通路，最终促进新生血管的生成。用于肺癌的抑制血管生成的药物主要有贝伐单抗和恩度。贝伐单抗是一种与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。贝伐单抗主要用于非鳞癌、无咯血的晚期非小细胞肺癌的治疗。恩度为内源性抗血管生成因子，其作用机制主要是可以特异性地作用于新生血管内皮细胞,通过抑制迁移、诱导凋亡发挥抗血管生长的作用；另外还可以调节肿瘤细胞表面VEGF的表达和蛋白水解酶的活性,达到多靶点发挥抗血管生成的作用[4]。

2 EGFR相关不良反应

2.1皮肤不良反应 EGFR相关的不良反应中皮肤不良反应最常见，主要包括痤疮样皮疹、毛发改变、瘙痒、黏膜炎、干燥病、甲沟炎等[5-6]。其中皮疹的发生机制尚未完全明确，一般认为与其对滤泡及滤泡间细胞表皮信号传导通路的干扰有关。EGFR刺激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合，药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生、分化、迁移及黏附，从而导致皮疹形成[7]。目前并没有与皮疹相关的死亡病例的报道[8]。有研究表明皮疹的发生与癌症患者生存呈正相关[9]，因此，在不改变靶向药物治疗的前提下，有效的评估和治疗患者皮疹反应具有积极的意义。对于甲沟炎，轻度(甲脱色、褶皱等改变)可不做相应处理，出现甲沟炎症状者，可予金银花水浸泡患处，外涂可选用百多邦、环丙沙星或夫西地酸等，1～2次/d，若无改善需口服药物治疗，可选用美满霉素100 mg 2次/d，或头孢呋辛250 mg 2次/d口服；严重者采用外科拔甲治疗[10-11]。

2.2 肺部毒性 EGFR引起的肺部毒性主要是间质性肺病，间质性肺病是以活动性呼吸困难、胸部X射线显示弥散阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的一组疾病的总称，包括急性间质性肺炎、特发性肺纤维化、淋巴细胞性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎。间质性肺病最常见于口服吉非替尼的日本人群，其高危因素包括吸烟、高龄、PS评分差、有心血管疾病及放疗史等[12-13]。西医治疗主要以抗炎、激素治疗为主。尤建良[14]认为靶向药物所致间质性肺炎证属热毒伤肺，宜甘凉培土养阴、润肺清热。常用药物有沙参、玄参、川贝母、黄芩、桑皮、金荞麦、鱼腥草、七叶一枝花、杏仁、桔梗等。出现咯血者，可酌加仙鹤草、白芨、花蕊石、参三七。

3 抗血管生成药物的不良反应

3.1贝伐单抗不良反应 贝伐单抗最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征、充血性心力衰竭、胃肠外瘘管形成等[15]。一项有关于以贝伐单抗为基础的一线治疗非鳞癌的晚期非小细胞肺癌的Ⅳ期临床研究显示，2 212例患者中发生血栓栓塞症172例(80%)，高血压125例(6%)，出血80例(4%)，蛋白尿67例(3%)，肺出血15例(1%)；因不良事件死亡的病例占3%，其中血栓栓塞和出血为最常见死因[16]。

3.2 恩度不良反应 恩度常见的药物不良反应主要涉及心脏，发生率为6.38%，用药后第2-7天可发生轻中度心肌缺血，一般不需对症治疗即可缓解，偶见腹泻、肝功能异常及皮肤过敏等不良反应，一般暂停用药即可缓解。目前对于恩度的最佳剂量，最佳服用方法、疗程等还需要更深入的研究[17]。

4 不良反应的中医辨证论治

在祖国医学中，药物性皮疹属“药毒疹”“中药毒”的范畴。中医认为，本病的发生主要是由于患者素体禀赋不足，血热内蕴，复感药物特殊之毒，导致风、湿、热毒等邪毒外达肌肤为患，甚可热毒化火，燔营灼血，内攻脏腑，久则阴液耗伤，阳无所附，浮越于外，病重而危殆。袁国荣[18]认为非小细胞肺癌服用易瑞沙后表现出的症状多为乏力、口干、鼻血、纳差、疱疹、皮肤干燥、舌红、脉细等气阴两虚，热毒内蕴的证候，初步说明易瑞沙药性从中医角度考虑可能为热毒之品，易耗气伤津，加之肺癌患者本身多为气阴两亏之体，服用易瑞沙后，导致气阴更亏，热毒内蕴。因此主张采用益气养阴、清热解毒为主的沙参麦门冬汤加减方治疗，结果治疗组出现Ⅱ度以上皮疹者占33．3%，对照组出现Ⅱ度以上皮疹者占68．5%，2组比较差异有统计学意义(P<0．01)，治疗组在减轻易瑞沙不良反应、保护肝功能、提高生活质量方面也优于对照组(P<0.05及P<0.01)，稳定肿瘤作用也优于对照组(P<0.05) 。说明沙参麦门冬汤能减轻易瑞沙的不良反应，并有一定的稳定肿瘤、改善生活质量的作用。梁翠微等[19]根据皮疹及舌苔、脉象将31例吉非替尼相关皮疹患者分为风热型、湿热型、血热型、阴虚型，在四物汤的基础上辅以祛风胜湿、清热解毒、凉血养阴诸药合用。风热型以消风清热、凉血解毒为主，方用四物汤加消风散加减；湿热型以清热凉血、解毒利湿为主，用四物汤加六一散、黄芩、泽泻等加减；血热型以清热凉血、解毒化癍为主，方用四物汤加化斑汤加减；阴虚型以养阴解毒、益气凉血为主，方用四物汤合益胃汤加减。结果总有效率达72.7%，明显改善了患者的生存质量。曹洋等[20]将易瑞沙所致皮肤不良反应分为风热证、血热证、肾虚证，风热证治宜祛风清热除湿，用消风散加减；血热证治宜清热解毒凉血，用五味消毒饮加减；肾虚证治宜滋补肝肾，用六味地黄丸加减。中成药可辨证选用六神丸、穿心莲片、六味地黄丸，另外中药内服后可将药渣再煎，外洗皮疹局部。还可以选用芦荟外涂、鲜黄瓜切片外敷金银花水煎外洗等简便方法缓解症状。临床均取得良好疗效，说明中医药配合靶向药物治疗肺癌可减轻皮肤不良反应。

王雄文等[21]将23例吉非替尼皮疹患者辨证分型为风热型、湿热型、血热型、血虚型。给予自立疏风解毒消疹方结合辨证加减用药治疗，结果治愈率60.9%,好转率30.4%,总有效率91.3%。王红岩等[22]通过多中心、随机、阳性药对照的研究方法，比较了外用清热利湿中药(自拟中药止痒平肤液)及西药红霉素软膏治疗EGFR相关痤疮/痤疮样皮疹及瘙痒的临床疗效，结果表明外用清热利湿中药能够显著减轻患者应用EGFR后瘙痒的程度，降低痤疮/痤疮样皮疹的发生率，且疗效优于红霉素软膏，保证了EGFR类药物的正常应用，并且具有良好的安全性。

综上所述，在肺癌患者靶向治疗过程中出现皮肤毒性时配合中药辨证论治能明显减轻症状，改善患者生存质量。

5 小 结

随着分子靶向药物的不断增多，其不良反应亦越来越为人们所关注和认识。分子靶向药物的毒副作用是可控的、可逆的，通过对症处理、开展中西医结合研究、加强多学科协作等可取得良好疗效。但目前仍存在以下几方面的问题：①对肺癌靶向治疗过程中间断出现的各种形式多样的不良反应尚无针对性的标准治疗方案；②分子靶向药物的部分毒副反应是疗效的预测因子，但还了解得不够深入，需要进一步探索；③中医中药对于靶向药物不良反应的治疗具有很好疗效，但缺乏大样本随机对照研究。

[1] 钱桂生,余时沧. 肺癌流行病学最新资料与启示[J]. 中华结核和呼吸杂志,2012,35(2):86-89

[2] Gazdar AF. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Oncogene,2009,28(S1):S24-S31

[3] 王勐，王长科. 非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展[J]. 中国肿瘤临床,2011,38(15)：927-930

[4] Ferrara N. Vascular endothelial growth factor:basic science and clinical progress[J]. Endocrine Reviews,2004,25(4):581-611

[5] Balagula Y,Garbe C,Myskowski PL,et al. Clinical presentation and management of dermatological toxicities of epidermal growth factor receptor inhibitors[J]. Int J Dermatol,2011,50(2):129-146

[6] Gutzmer R,Wollenberg A,Ugurel S,et al. Cutaneous side effects of new antitumor drugs:clinical features and management[J]. Deutschesrzteblatt International,2012,109(8):133

[7] LynchTJ,KimES,EabyB,etal.Epidermalgrowthfactorreceptorinhibitor-associatedcutaneoustoxicities:anevolvingparadigminclinicalmanagement[J].TheOncologist,2007,12(5):610-621

[8] Jatoi A,Nguyen PL. Do patients die from rashes from epidermal growth factor receptor inhibitors? A systematic review to help counsel patients about holding therapy[J]. Oncologist,2008,13(11):1201-1204

[9] Giovannini M,Gregorc V,Belli C,et al. Clinical significance of skin toxicity due to EGFR-targeted therapies[J]. J Oncol，2009，2009：849051

[10] Reguiai Z,Bachet JB,Bachmeyer C,et al. Management of cutaneous adverse events induced by anti-EGFR (epidermal growth factor receptor):a French interdisciplinary therapeutic algorithm[J]. Suppor Care Cancer,2012,20(7):1395-1404

[11] Kiyohara Y,Yamazaki N,Kishi A. Erlotinib-related skin toxicities:Treatment strategies in patients with metastatic non-small cell lung cancer[J]. J Am Acad Dermatol,2013,69(3):463-472

[12] Jackman DM,Yeap BY,Lindeman NI,et al. Phase II clinical trial of chemotherapy-naive patients≥ 70 years of age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2007,25(7):760-766

[13] Nanda A,Dias-Santagata DC,Stubbs H,et al. Unusual tumor response and toxicity from radiation and concurrent erlotinib for non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer,2008,9(5):285-287

[14] 尤建良. 晚期肺癌治疗经验[J]. 时珍国医国药,2007,18(1):205-207

[15] 程刚,张力. 贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌的相关不良反应及处理原则[J]. 中国肺癌杂志,2010,13(6):563-567

[16] Crinò L,Dansin E,Garrido P,et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL,MO19390):a phase 4 study[J]. Lancet Oncol,2010,11(8):733-740

[17] 王慧敏,韩宝惠. 抗肿瘤血管生成治疗在非小细胞肺癌治疗中的应用进展[J]. 世界临床药物,2011,32(2):69-74

[18] 袁国荣. 沙参麦门冬汤减轻易瑞沙不良反应的临床研究[J]. 中华中医药学刊,2011,29(4):930-932

[19] 梁翠微,杨兵,杜均祥,等. 吉非替尼相关皮疹的中医辨证论治[J]. 中国实用医药,2011,6(16):28-29

[20] 曹洋,谭开基,陈志坚,等. 中医药配合易瑞沙治疗肺癌2例[J]. 新中医,2008,40(3):104

[21] 王雄文,陈日辉. 23例吉非替尼相关皮疹中医辨证治疗分析[J]. 内蒙古中医药,2008,12(2):9-10

[22] 王红岩,邹超,崔慧娟,等. 外用清热利湿中药治疗表皮生长因子受体拮抗剂相关皮疹120例临床研究[J]. 北京中医药大学学报:中医临床版,2013,20(4):14-17

方志红，E-mail:ffwf2001@126.com

上海市自然科学基金项目(09ZR1429800)；国家中医药管理局“十二五”重点专科基金项目(ZJ0901ZL020)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.12.043

R734.2

A

1008-8849(2015)12-1361-03

2014-07-05