非瓣膜性心房颤动患者新型口服抗凝药物研究进展

宋鑫宇综述，唐惠芳审校（南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001）

非瓣膜性心房颤动患者新型口服抗凝药物研究进展

宋鑫宇综述，唐惠芳审校
（南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001）

心脏瓣膜； 心房颤动； 抗凝药； 投药，口服； 抗凝血酶类； Xa因子抑制剂； 综述

心房颤动（简称房颤）是临床常见的持续性心律失常之一。房颤最严重的后果是栓子脱落导致脑卒中，因此对于房颤患者治疗关键在于预防脑卒中的发生[1]。经现有的风险评估，房颤患者长期应用口服抗凝药物可降低卒中或系统性栓塞的风险[2]。因华法林研究证据较充分，目前临床应用较为普遍，但因其存在一些不足，例如剂量个体差异大及频繁监测凝血指标等，限制了华法林的应用[3-4]。新型口服抗凝药物弥补了华法林的缺点，经近期大规模临床研究证实其在非瓣膜性房颤患者中获得更好效果[5-8]。本综述简要叙述口服抗凝药物的作用机制及几种新型口服抗凝药物的临床应用研究进展。

1 传统抗凝药物

在过去的60年中，维生素K拮抗剂（例如华法林）是唯一应用于临床的口服抗凝药物[9]。华法林属香豆素类抗凝剂，在体内通过对抗维生素K从而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成来发挥抗凝作用。SPAF-Ⅰ、SPAF-Ⅱ、SPINAF、BAATAF、CAFA和AFASAK试验[10]表明，与安慰剂组或阿司匹林组相比，华法林明显降低房颤患者卒中发生的危险。ACTIVE试验[11]研究了华法林与阿司匹林加氯吡格雷的联合治疗方案治疗效果，总的来说，华法林可降低房颤患者卒中风险。但是，在临床应用过程中，华法林仍然存在挑战。因国际标准化比值（INR）达标范围（2.0～3.0）太窄，难以控制（即便INR控制达标也仍然会有血栓栓塞和出血事件的发生）；通过频繁凝血指标检测来调整剂量；个体差异及食物、药物相互作用较多；连续的临床监督及患者教育等[3-4]。最新的荟萃分析表明，具有某些临床特征的房颤患者在口服华法林抗凝治疗时相较于普通患者风险更高，这些临床特征包括：年龄较大、女性、既往卒中/血栓栓塞史、药物初次使用等[12]。

2 新型口服抗凝药物

新型口服抗凝药物因其口服吸收快、无须进行常规凝血指标监测、药物及食物相互作用较小等优势，近年来逐渐成为研究的热点。

2.1 直接凝血酶抑制剂 其抗凝作用机制为直接与凝血酶的活性位点结合。分为二价抑制剂和一价抑制剂，目前口服制剂多为一价抑制剂。一价抑制剂主要包括阿加曲班、希美加群和达比加群酯等。阿加曲班临床主要应用于急性冠状动脉综合征的治疗；希美加群是在达比加群之前研究最多的新型口服抗凝药物，但因其肝毒性较大，于2006年被终止使用；AZD0837[13]因肝毒性较小，关于其对非瓣膜性房颤患者卒中预防的研究正在进行，最有希望成为接替希美加群的药物。目前非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的一价抑制剂为达比加群酯。

达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者卒中预防的临床研究数据来源于RE-LY试验[5]。该研究入选18 113例非瓣膜性房颤患者，采用双盲分析的方法随机分为三组：达比加群酯110 mg（每天2次）组、150 mg（每天2次）组及华法林（INR 2.0～3.0）组。经过2年初步的随访追踪，达比加群酯150 mg组预防卒中疗效较好，剩余两组间比较，差异无统计学意义（RR=0.91，P=0.34）。RE-LY试验的拓展试验（RELY-ABLE试验）[14]证实，达比加群酯的有效性一直到28个月，超过原有RE-LY试验的随访期，并且在110 mg组有相对较低的出血风险（相较于150 mg组）。值得注意的是，RE-LY试验的初步结果显示，心肌缺血事件发生的潜在风险增加，随后的达比加群酯试验的荟萃分析[15]证实这种疾病状态的关联，但其中具体的机制尚待研究。到目前为止，达比加群酯服用者的队列观测研究证实其安全性和有效性与RE-LY试验一致[16-18]。2010年，达比加群酯成为维生素K拮抗剂的替代药品，被食品药品监督管理局（FDA）批准用于非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中的预防。2013年，达比加群酯在我国获批。针对达比加群酯对于非瓣膜性房颤患者卒中的预防，我国专家给出了具体建议[19]，建议指出，对于卒中风险评估（CHADS2）大于或等于1分的非瓣膜性房颤患者卒中或血栓栓塞的预防均可选用达比加群酯。其中150mg（每天2次）适用于大部分房颤患者，对于房颤出血评分系统（HAS_BLED）出血评分大于或等于3分的患者推荐110mg（每天2次）。对于年龄大于或等于75岁、中度肾功能不全（肌酐清除率30～50 mL/min）的患者推荐使用小剂量达比加群酯，重度肾功能不全（肌酐清除率小于30 mL/min）则为使用禁忌证。对于围术期患者应根据其肾功能、手术大小及出血风险决定停药时间。

2.2 Xa因子抑制剂 Xa因子在凝血级联系统中处于中心位置，其作用是将凝血酶原转化为凝血酶。Xa因子抑制剂与其结合抑制凝血酶的产生而发挥抗凝作用。目前对于非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中预防使用临床证据较充分的药物是利伐沙班和阿哌沙班。

2.2.1 利伐沙班 非瓣膜性房颤患者口服利伐沙班用于卒中预防的研究证据来源于ROCKET AFⅢ期临床试验[6，20-21]。该试验采用双盲、随机、临床终点事件驱动设计，纳入14 246例非瓣膜性房颤患者，包括卒中中危至高危风险患者（CHADS2平均评分3.5分；55%既往有卒中或短暂性脑缺血发作）。给予华法林（INR 2.0～3.0）与利伐沙班20 mg。研究结果显示，利伐沙班用于卒中预防并未优于华法林（14.9%vs.14.5%，P＞0.05）。两组间总的出血风险相当，但是利伐沙班组脑出血风险明显降低（HR=0.67，P＜0.05），胃肠道出血风险较常见（3.15%vs. 2.16%，P＜0.01）。在分析ROCKET AF数据时注意，接受华法林抗凝治疗的房颤患者的有效药物浓度是低于其他抗凝治疗随机试验的[22-23]。然而，在有效药物浓度范围内，不论药物浓度的高低，利伐沙班的治疗效果是一致的。其次，在试验结束时利伐沙班的强制停药导致卒中数量增加。卒中事件的增加归因于过渡到华法林治疗的延迟[24-25]。基于以上研究，不论曾经使用的抗凝药物是哪一种，应特别注意从短效抗凝药物到华法林的过渡[26]。2011年，利伐沙班成为第1个被FDA批准用于非瓣膜性房颤患者卒中预防的口服Xa因子抑制剂。2013年，我国专家组对于利伐沙班临床应用给出建议[27]，建议指出，对于CHADS2大于或等于1分且无抗凝治疗禁忌的非瓣膜性房颤患者推荐利伐沙班20 mg，每天1次；对肌酐清除率30～49 mL/min的患者推荐15 mg，每天1次；对于肌酐清除率15～29 mL/min的患者，治疗应慎重；肌酐清除率小于15 mL/min不推荐应用。对于HAS_ BLED出血评分大于或等于3分的患者推荐15 mg，每天1次。应当注意，对于年龄大于或等于75岁的老年人用药应定期监测肾功能。对于围术期患者一般建议停药24 h后进行手术操作。对于操作小、出血风险低的手术也可不停药。

2.2.2 阿哌沙班 阿哌沙班用于非瓣膜性房颤卒中预防的研究证据来源于2个大型Ⅲ期临床试验：AVERROES试验[7]和ARISTOTLE试验[28]。

AVERROES试验共纳入5 599例被认为不适用于华法林治疗的非瓣膜性房颤患者（40%之前曾服用华法林），随机盲目分为阿司匹林与阿哌沙班5 mg，每天2次。不使用华法林的原因包括：执行INR测试难（43%）；不能维持适当的INR治疗范围（42%）；脑卒中中度风险（CHADS2评分1分，21%）和拒绝接受华法林（37%）。试验过早停止，并在随后1年的随访中，阿哌沙班预防卒中与系统性栓塞有显著的收益（1.6%vs.3.7%，P＜0.01），两组间出血风险均较低。

ARISTOTLE试验共纳入18 201例非瓣膜性房颤患者，随机双盲分为华法林（INR 2.0～3.0）与阿哌沙班5 mg，每天2次。但应指出的是，以下危险因素中至少有其中2例患者接受的剂量为2.5 mg，每天2次。危险因素包括：年龄大于或等于80岁，体质量小于或等于60kg和血肌酐大于或等于1.5 mg/dL（1 mg/dL=88.4 μmol/L）。经平均1.8年的随访追踪，结果显示，与华法林相比，阿哌沙班在预防卒中与系统性栓塞发生方面较有优势，并且主要出血风险较低。此外，ARISTOTLE试验是有关于新型抗凝药物显著降低死亡率的唯一研究。2012年，阿哌沙班成为第2个Xa因子抑制剂被FDA批准用于非瓣膜性房颤患者。目前，国内尚未出台阿哌沙班对于非瓣膜性房颤患者卒中预防的具体专家建议。

2.2.3 依度沙班 目前关于依度沙班非瓣膜性房颤卒中预防的研究数据主要来源于ENGAGE AF-TIMI 48试验[8]。该试验是一项随机双盲试验，共纳入21 105例非瓣膜性房颤患者（卒中风险为中到高危），平均分为三组：华法林（INR 2.0～3.0）；依度沙班30 mg或60 mg，每天1次。研究结果显示，三组间卒中或系统性栓塞无明显差异；但与华法林相比，小剂量依度沙班组缺血性脑卒中风险明显增加；2种剂量的依度沙班主要出血风险都较低；与大剂量依度沙班相比，小剂量依度沙班死亡率更低。

综上所述，在预防卒中发生无明显差异的情况下，大剂量依度沙班因其出血风险较低，疗效优于华法林；小剂量出血风险最低。根据以上研究数据，食品药品监督管理小组支持依度沙班用于房颤患者卒中的预防，但尚未做出明确的标准[29]。

3 小结与展望

与华法林相比，新型口服抗凝药物未明显降低非瓣膜性房颤患者卒中或血栓栓塞事件的发生，但其无须进行常规凝血指标监测，药物相互作用较少，出血风险更低，还能降低死亡率。2014年，美国房颤管理指南更新，指南建议，对于既往有脑卒中/短暂性脑缺血发作病史或CHA2S2-VASc评分大于或等于2分的非瓣膜性房颤患者，Ⅰ类推荐应用新型口服抗凝药物治疗[30]。新型口服抗凝药物正悄然改变房颤卒中预防的传统时代，为临床抗凝治疗开启了新的篇章，但仍存在不足之处。例如，现有的技术难以监测这些药物的抗凝效果；由于这些药物上市时间短，仍需要加强上市后的安全性监测，并积累相应的临床应用经验；目前针对新型口服抗凝药物的特异拮抗剂仍处于临床研究阶段，对于用药过量或出血并发症的处理仍较棘手；目前指南并未指出优先或更倾向于哪种抗凝药物，临床应用仍需谨慎探索。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.08.017

：A

：1009-5519（2015）08-1167-04

2014-12-25）

宋鑫宇（1990-），女，山东聊城人，在读硕士研究生，主要从事心血管疾病的研究；E-mail：576099935@qq.com。