CDH1基因与卵巢癌

谭勇川，贾钰铭2，雷开键2

(1.川北医学院肿瘤科，四川 南充　637000；2.宜宾市第二人民医院肿瘤科，四川 宜宾　644000)



CDH1基因与卵巢癌

谭勇川1,2，贾钰铭2，雷开键2

(1.川北医学院肿瘤科，四川 南充637000；2.宜宾市第二人民医院肿瘤科，四川 宜宾644000)

【摘要】目的：卵巢癌死亡率居于女性生殖器官肿瘤之首，是严重影响妇女生命健康的重要疾病，而卵巢癌的转移则更是直接造成患者死亡的主要因素。近年来，针对肿瘤的发生和转移有较多的研究，其中E型钙粘蛋白(E-cadherin，CDH1)与卵巢癌的关系越来越受关注，CDH1的结构变化及异常表达可以影响卵巢癌的发生与发展，并与其转移也存在着紧密的关系。本综述在检索近年最新文献的基础上，对CDH1基因的改变与卵巢癌的发生、发展及转移机理关系上进行了详细的阐述，为转移性卵巢癌的诊断及治疗提供新的研究思路。

【关键词】CDH1；卵巢癌

肿瘤侵袭转移是一个复杂的多基因、多因素、多步骤的生物学过程。目前肿瘤转移的调控机制尚未解释清楚，仍需要进一步探索研究。肿瘤的转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位脱落，侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其他部位，并生长成相同病理类型肿瘤的一个复杂的过程。肿瘤细胞表面黏附分子减少促成肿瘤细胞从原发病灶脱落是肿瘤转移的始动步骤，也是整个肿瘤恶化过程的关键步骤[1]。因此揭示癌细胞间粘附能力降低的机制及寻找应对策略是阻断转移的关键，具有重要价值。

在卵巢癌的转移机制研究中，研究者关注到细胞粘附分子(celladhesionmolecule,CAM)，尤其是位于上皮组织中的E型钙粘蛋白(E-cadherin，CDH1)。CAM是在胚胎的发生、形态形成及组织结构的维持中参与细胞与细胞、细胞与细胞基质间相互作用的一类细胞表面糖蛋白。CAM主要包括钙离子依赖的细胞粘附蛋白家族、选择素家族、粘蛋白样家族、CD44分子、整合素家族、免疫球蛋白超家族等。钙粘素根据其组织分布分为E(上皮组织)、N(神经组织)、P(胎盘)、VE(血管内皮)、R(视网膜)以及K(肾脏)型粘蛋白等多种类型，其中E型钙粘蛋白被认为是最重要的细胞粘附分子，在肿瘤转移中的作用非常关键。

1CDH1基因结构与功能

CDH1是Ca2+依赖性细胞粘附分子，是钙粘蛋白家族中作用最为重要且研究最为深入的跨膜糖蛋白，其主要功能是介导同型细胞间特异性粘附，并在维持上皮组织结构和功能中发挥重要作用。编码E-cadherin的CDH1基因定位于第16号染色体长臂上(16q22.1)，包含882个氨基酸，1995年Berx等[1]将其克隆成功,获得其基因组DNA数据，CDH1总长度为100kb，其中细胞外段80KD左右。E-cadherin以胞膜型和可溶型两种形式存在，典型结构包括胞外区、跨膜区和胞质区。胞外区由5个重复串联的结构单元组成(CAD1～CAD5)，每个单元大约由110个氨基酸残基组成，包含6个(第6～11)外显子，其第一区能与Ca2+特异性结合，此处含有一个保守的His-Ala-Val(HAV)，决定了E-cadherin嗜同性结合和特异性，相邻E-cadherin在粘附细胞间交错排列形成由E-cadherin介导的拉链样粘附结构,E-cadherin通过胞内段与α-、β-和γ-catenin形成钙粘素-连环素复合体(cadherin-catenincomplex,CCC),并与细胞骨架相连接,它通过介导细胞粘附和信号转导，参与形态发生和组织分化、迁移、归类等行为，并对细胞命运发挥重要的作用。

CDH1被认为是一种肿瘤抑制基因和肿瘤转移抑制基因，与多种上皮来源的恶性肿瘤的发生、发展、侵袭转移密切相关。在多种上皮性肿瘤组织(乳腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌和肺癌等肿瘤)中均发现E-cadherin异常表达。研究发现，E-cadherin的低表达使肿瘤细胞间黏附力降低，肿瘤细胞易从局部脱落，进而发生转移，因此认为E-cadherin是肿瘤转移抑制因子。

2CDH1与卵巢癌的发生发展相关机制

2.1　上皮间充质细胞转化

上皮间充质细胞转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)，是从具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力的间质细胞，涉及细胞骨架重构和细胞形态学变化而导致细胞侵袭性增加的一个过程[2]。EMT发生的整个过程中粘附分子的减少起重要作用，尤其以E-cadherin减少较为显著，故E-cadherin表达的减少是EMT的重要特征[3]。癌细胞可以经一系列机制造成E-cadherin表达减少，例如编码E-cadherin的CDH1基因的突变、CDH1基因启动子的高度甲基化、通过一些转录因子(如Snail/Slug/ZEB/Twist等)抑制CDH1的转录等。此外还包括一些生长因子、细胞因子，包括血小板起源的生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子2、TNFα、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子以及最明显的TGF-β，这些都可能诱导CDH1基因转录抑制因子的表达，包括Snail1-2、ZEB1-2、Twist等[4-5]，而间接引起E-cadherin的减少，导致EMT。在卵巢癌细胞转移的研究中，并非所有类型癌细胞的转移都依赖EMT的过程，如Gao等[6]发现TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3促进NIH-OVCAR3卵巢癌细胞发生迁移不依赖细胞增殖,当ZEB1 表达增高的时候SnailmRNA的表达仍处于较低水平，E-cadherin的表达未发生变化，癌细胞没有转换为一个完整的EMT表型。这说明NIH-OVCAR3卵巢癌细胞发生转移与TGF-β亚型诱导的EMT是两个独立的过程。

2.2　Wnt信号通路

Wnt/β-catenin通路是经典的Wnt信号传导通路，与人类许多肿瘤有密切联系。在缺乏WNT信号配体时，细胞质内由AXN(轴蛋白)、APC(大肠瘤样息肉蛋白)、GSK3(糖原合成酶激酶3)、β-catenin组成的“降解复合体”将β-catenin通过蛋白酶体途径降解，因而细胞质内的β-catenin处于较低水平。正常情况下，Wnt信号通路在成熟的细胞中处于关闭状态，E-cadherin能够竞争性结合β-catenin形成钙粘素-连环素复合体，将β-catenin定位于细胞膜,降低细胞质内游离β-catenin水平。当CDH1基因转录被抑制时[7]，E-cadherin的表达降低造成钙粘素-连环素复合体解聚。一方面引起细胞间粘附能力降低，促进肿瘤细胞转移；另一方面，β-catenin与之脱离进入胞质内。细胞内游离β-catenin增高可能会影响Wnt/β-catenin信号通路[8]，wnt信号受到刺激后，wnt配体与跨膜Frizzled/LRP(卷曲蛋白/低密度脂蛋白受体关联蛋白)复合物结合，将导致散乱蛋白Dishevelled(DSH)高度磷酸化，磷酸化后的DSH会迁移到细胞膜上并将AXN、APC、GSK3一同带到细胞膜，使能够降解β-catenin的“降解复合体”解离。β-catenin因此堆积、进入细胞核与转录因子TCF/LEF(T细胞因子/淋巴增强因子)结合[9]，调节c-myc、cyclinD1、CD44、VEGF等靶基因的转录，导致细胞增殖失控而致癌。戴颖青等[10]对于Wnt信号通路异常激活与卵巢上皮性癌发生、发展及转移的关系作了具体阐述, 认为β-catenin异常表达与卵巢癌细胞增殖及转移关系密切，但对于CDH1基因异常改变在卵巢癌中对Wnt/β-catenin通路产生的具体影响仍值得我们深入探讨。

2.3　Jak-STAT信号途径

Jak-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。当配体与细胞因子受体结合后导致受体二聚体化，同时激活JAK相关激酶，进而使STAT蛋白磷酸化形成同源二聚体,磷酸化后的STAT蛋白二聚体移位到细胞核内与DNA结合，调节靶基因的表达。STAT蛋白的靶基因包括cyclinsD1/D2、myc、Bcl-xL和Mcl-1等，通过调控细胞周期和抑制细胞凋亡导致肿瘤形成。许多不同肿瘤细胞系都发现有Jak-STAT信号通路的持续激活，STAT蛋白的持续激活将导致细胞的异常生长，肿瘤侵袭性的异常，因此形成肿瘤转移[11]。研究[12-14]发现STAT3与卵巢癌的关系较为密切。Xiong等[15]在结直肠癌的研究中发现STAT3可通过ZEB1抑制CDH1表达，而直接介导EMT的发生，引起肿瘤的侵袭和转移。最近有研究者[16]发现STAT3过表达或缺失表达与卵巢癌SKOV-3细胞中E-cadherin的表达成负相关，进一步检测SKOV-3细胞ZEB1、ZEB2，前文已述及，ZEB家族的基因可抑制CDH1的表达。发现ZEB1的水平变化与活性STAT3的变化一致。通过构建ZEB1缺失与STAT3过表达的细胞模型发现E-cadherin的表达发生逆转，说明了STAT3能通过ZEB1抑制CDH1的表达，下调E-cadherin，从而影响EMT，影响卵巢癌的侵袭和转移。

2.4　EGFR信号通路

EGFR属酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，在非活化状态下，EGFR以单体形式存在。当配体与EGFR结合后，导致EGFR胞外结构域构象上发生改变，然后再与HER家族的成员形成同源或异源二聚体。通常EGFR与Her-2容易形成异源二聚体，且更加稳定，不易被细胞内吞，即使内吞也不易被降解，仍可回到细胞表面增强EGFR信号。受体二聚体一旦形成后，通过自身磷酸化和转磷酸化作用，使胞质内特异性的酪氨酸残基发生自磷酸化。受体酪氨酸激酶区活化后可识别接头蛋白以及激活Ras蛋白，Ras蛋白活化后可招募下游许多相关效应蛋白，最终激活多条细胞信号通路如Ras/Raf/mitogen激活蛋白激酶通路、磷脂酰肌醇3激酶/AKT通路(PI3K/AKT)、磷脂酶Cγ(PLCγ)、Src激酶通路、Jak-STAT通路等，进而促进肿瘤细胞生长、迁移、肿瘤血管形成及抑制肿瘤细胞凋亡。已有研究[17]表明在卵巢癌细胞CDH1可以激活PI3K/AKT和MAPK，并且是由CDH1所导致的配体非依赖EGFR通路的激活所引起。因此认为CDH1参与的粘附连接的形成可以激活下游增殖信号增强细胞增殖能力，维持卵巢癌细胞的生存。最近Cheng等[18]发现，HER2介导了由EGF导致E-cadherin在人类卵巢癌细胞的下调。该研究者在先前的研究中已证实EGF可以通过减少E-cadherin的表达而增加人类卵巢癌细胞的浸润性，且其下调E-cadherin的主要原因是由于上调Snail和Slug这两种抑制CDH1转录的因子而引起[19]，间接说明CDH1可通过EGFR信号通路而发挥作用，影响卵巢癌细胞的侵袭性。

3CDH1基因结构改变与卵巢癌发生、发展及转移的关系

3.1　CDH1基因突变

基因突变指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变，可引起蛋白表达水平的改变和功能障碍。编码E-cadherin的CDH1基因发生改变是E-cadherin表达下调的重要原因。多种上皮来源的恶性肿瘤细胞CDH1基因的点突变、缺失均可引起E-cadherin的表达下降或功能结合区域改变，进而导致恶性肿瘤细胞间的粘附能力减弱，使肿瘤细胞于原发灶处脱离，启动转移和浸润。姜伶俐等[20]应用色谱分析测序的方法分析80例上皮性卵巢癌组织和38例正常卵巢组织的CDH1基因突变，80例卵巢癌组织中仅1例检测到外显子7错义突变，38例正常卵巢组织中未检测到CDH1突变。应用免疫组化检测发生突变的卵巢癌E-cadherin表达情况，发现并未明显下降。Risinger等[21]利用单链构象多态性分析法(SSCP)与PCR法检测63例卵巢癌的CDH1的突变情况，结果仅1例第848位密码子发生A到G的碱基转变，导致发生Ser→Gly(AGC→GGC)的错义突变。目前国内外对于CDH1在卵巢癌中发生基因突变的相关报道较少，且突变发生率较低，即使发生也对E-cadherin无明显下调作用，可据此推测CDH1基因突变在卵巢癌的发生、侵袭、转移过程中可能并非主要因素。

3.2　CDH1单核苷酸多态性

SNP是指在基因组上单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，在群体中发生频率不小于1%。CDH1的SNP通常是通过置换转录因子结合位点影响CDH1启动子的转录活性，其与恶性肿瘤发生的密切关系已被广泛证实[22]。梁军等[23]通过PCR-SSCP(聚合酶链反应-限制性片段长度多态性)方法研究认为-160C/A、-347G/GASNP可能与上皮性卵巢癌的发病风险无关，3＇UTR+54C/T多态CC基因型可能增加上皮性卵巢癌发病的风险。Li等[24]认为携带C/C基因型的3＇-UTRC/TSNP与-160C/A和-347G/A单倍体的CDH1基因可能是在中国易患卵巢癌风险的潜在易感性因素。应莉莎等[25]采用全基因组SNP扫描芯片和全基因组表达谱芯片技术检测高转移卵巢癌细胞和正常卵巢癌细胞基因表达差异及其与染色体拷贝数变异的相关性，发现高转移卵巢癌细胞中有379个SNP位点，共385个差异表达基因。差异基因分布以2、9、10、1、11、6、12、4和5为主，该学者综合前期研究，得出1、2、3、4、5、6、9、1l和12号染色体拷贝数的变异可能与卵巢癌的转移密切相关。由此看出，CDH1基因所在16号染色体差异基因分布较少，CDH1的SNP与卵巢癌发生转移的关系可能不大。

3.3　CDH1启动子甲基化

CDH1基因为已经证实的肿瘤抑制基因，其上游启动子区含有丰富的CpG序列，也称CpG岛。甲基化最常发生在CpG岛，甲基化的范围与基因表达程度呈反比关系。处于转录活化的基因一般是低甲基化的，而不表达或低表达的基因其CpG序列则高度甲基化。在肿瘤发生过程中，抑癌基因CpG岛中的CpG常呈甲基化状态 ，导致染色体螺旋程度增加及抑癌基因表达丢失。在卵巢癌细胞中CDH1的CpG岛发生高度甲基化可抑制CDH1的转录,从而减少E-cadherin的表达,导致EMT的发生，促进肿瘤的转移[26-27]。Wu等[28]运用甲基特异性PCR法(MC-PCR)的方法和免疫组化的方法分别检测50例卵巢癌组织中CDH1的甲基化和E-cadherin的表达，结果显示卵巢癌标本中CDH1的甲基化发生率为64%(32/50)，E-cadherin表达下降的卵巢癌组织为60%(30/50),CDH1的甲基化与E-cadherin的表达显著相关(P<0.05)，认为卵巢癌中CDH1甲基化是E-cadherin表达下降的主要原因,影响卵巢癌细胞的增殖、浸润与转移。Bhagat等[29]同样利用MC-PCR法在86例卵巢上皮癌(EOC)、14例低恶性潜能卵巢肿瘤(LMP)、19例良性囊实性卵巢肿瘤检测CDH1基因启动子甲基化的水平，结果分别为36%(31/86)、14%(2/14)、11%(2/19)，认为CDH1的甲基化状态与卵巢癌的发生相关，但与上皮性卵巢癌的组织分型、FIGO分期、肿瘤分级、绝经状态、腹腔积液存在与否无关。77%伴有CDH1基因甲基化的EOC病例E-cadherin的表达呈阴性，33%伴有E-cadherin表达的EOC病例发生CDH1基因甲基化。进一步说明CDH1基因启动子甲基化是通过参与E-cadherin的下调导致卵巢癌的发生。Lyu等[30]研究发现卵巢癌细胞在处于休眠状态时CDH1基因的表达上调，当由CDH1基因启动子呈甲基化改变使卵巢癌细胞转变为活跃生长状态时CDH1表达下降。推测CDH1启动子甲基化可能增加细胞的活动度，使细胞更易于转移。CDH1启动子甲基化是一个可逆的过程,Cheng等[31]发现在非浸润性卵巢浆液性交界良性肿瘤中,由抑制P53基因所导致的E-cadherin的下调而引起细胞癌变浸润性生长是通过DNA甲基化转移酶介导的E-cadherin启动子甲基化造成的。因此可利用DNA甲基转移酶抑制剂-5-杂氮脱氧胞苷 (5-Aza-CdR)抑制CDH1启动子区 5’CpG岛的高度甲基化而恢复其在卵巢癌细胞中的表达。曲芃芃等[32]在已建立的卵巢癌SKOV-3细胞裸鼠腹腔移植瘤模型中发现发现应用 5-Aza-CdR组CDH1的表达明显高于对照组，结果表明5-Aza-CdR能够降低CDH1基因启动子区的甲基化，CDH1基因的表达得以恢复，进而使卵巢癌的增殖、转移被抑制。综合以上研究，CDH1基因启动子甲基化与卵巢癌转移关系密切，可能是卵巢癌发生转移的重要机制之一。

3.4　基因转录异常调控

E-cadherin表达的改变在卵巢癌的发生发展中起到重要作用，因此深入探讨CDH1与转录水平调节E-cadherin的表达在卵巢肿瘤发生发展的相关机制十分重要。

Yoshida等[33]发现Snail、Slug、SIP1、Twist4种CDH1转录抑制因子在卵巢癌组织中的表达高于卵巢良性及交界性肿瘤，结果提示这4种CDH1转录抑制因子的表达增加了卵巢上皮肿瘤的恶性程度。Snail是具有锌指结构的转录因子，可以与CDH1近端启动子上的E-box结合，抑制E-cadherin的表达，从而引发EMT，使细胞获得运动性。唐青等[34]研究发现Snail在上皮性卵巢癌FIGO分期为Ⅲ-Ⅳ期的卵巢组织阳性表达率比Ⅰ-Ⅱ期的组织高，有腹膜及淋巴结转移的比无腹膜及淋巴结转移的组织高，E-cadherin的表达则呈相反结果，说明Snail通过EMT在卵巢癌发生发展及转移中的作用明显，Yi等[35-36]的研究也支持这一观点。Slug是Snail家族的另一个转录因子，在胚胎发育过程中可作为中胚层和神经嵴细胞迁移能力的标志，在它们由上皮向间充质的转化中起重要作用。Baldwin等[37]在浆液性卵巢癌的研究中发现CD151-α3β1整合素可通过抑制Slug所介导的EMT过程减少卵巢细胞的增殖而减少转移。同时他们通过对临床标本的分析表明，CD151表达可显著减少90%的转移病灶。Choi等[38]就认为人端粒酶逆转录酶(hTERT)可诱导Slug的表达，发生EMT，促进卵巢癌的转移。据此间接提示Slug所介导的EMT表达与卵巢癌转移有重要关系。Twist是属于碱性螺旋-环-螺旋(b-HLH)家族一类的转录因子，同样可与CDH1启动子区域E-box结合影响CDH1的转录，导致E-cadherin表达的下调或缺失，诱导EMT的发生。Wang等[39]研究发现Twist蛋白及TwistmRNA在卵巢癌组织中的表达均高于正常卵巢组织,利用RNAi使卵巢癌细胞株中的Twist表达沉默后，E-cadherin的表达水平则增加。因此推测Twist在卵巢癌中表达的增加会限制CDH1的转录，促进EMT的发生。Twist介导的EMT过程可能是卵巢癌发生转移的另一机制。SIP1目前与卵巢癌转移相关文献报道较少，研究前景很大。

MicroRNA可以直接调控CDH1或者通过多种转录因子间接调控CDH1的表达。MicroRNA(miRNA)是包含20～22个核苷酸的长的非编码RNA，其结构高度保守，能够特异性的与靶基因3’UTR互补序列结合，引起mRNA降解或者翻译阻滞，在转录后水平调控基因的表达。已有研究发现MicroRNA可以通过影响CDH1的转录或表达调节EMT过程中上皮细胞的迁移和浸润。孙朝阳等[40]发现miRNA-9是唯一能与CDH1 3＇UTR区发生结合从而下调E-cadherin的miRNA，miRNA-9的上调促进了卵巢癌细胞发生EMT的进程，增强了卵巢癌细胞运动和侵袭的能力。此外，MicroRNA-200家族也参与了EMT过程中E-cadherin的调控。MicroRNA-200的表达上调可直接定位并下调ZEB1和ZEB2的表达，CDH1受到转录抑制作用减弱，E-cadherin的表达增加，EMT过程被抑制[41]。然而，有研究报道在发生转移的晚期卵巢肿瘤中，与早期卵巢癌比较，miR-200表达上调更为明显,而非理论上的下调。研究表明[42],在肿瘤转移的早期阶段，MicroRNA-200家族表达下调能够降低对ZEB1和ZEB2的抑制作用，从而下调CDH1的表达促进EMT过程的发生，最终增强肿瘤的迁移侵袭。若肿瘤已发生远处转移，MicroRNA-200家族表达可能上调，使细胞在远处转移部位发生间质-上皮转换(mesenchymal-epithelialtransition，MET)有利于在转移部位的种植。虽然缺乏直接的证据说明MicroRNA-200在转移灶再次表达，但E-cadherin的表达在转移性卵巢癌与原发癌灶相比明显升高[41]。对此现象具体机制仍需进一步研究。

4结论与展望

综上所述，众多研究表明CDH1的结构变化与卵巢癌的侵袭、转移能密切相关，CDH1被认为是卵巢癌转移抑制因子。肿瘤组织中均存在有不同程度的CDH1的结构变化(如基因突变，DNA甲基化，转录异常等)，这些结构变化进一步表现为其功能作用的表达减少或者缺失，癌细胞侵袭、转移能力增加。对于CDH1的研究有以下意义：

4.1　探究早期检测和诊断方式

目前，卵巢癌的死亡率居高不下，仍无切实有效的治疗方法来控制疾病的发展恶化，因此寻找早期诊断及判断复发、耐药和指导预后的标记物质，探究新的早期诊断手段迫在眉睫。肿瘤组织中的CDH1结构变化及表达异常，可为我们提供了新的思路。

4.2　探究新的治疗方法

提示我们进一步深入研究抑癌基因CDH1的分子改变特征，可通过基因转染和生物治疗手段重建正常CDH1的表达，结合免疫治疗及基因治疗阻断肿瘤细胞的侵袭和转移。

4.3　为肿瘤的转移机制研究提供新思路

临床工作中多报道未见到卵巢癌发生脑转移。而其他类型肿瘤的脑转移却非常多见。因此，对于CDH1结构变化可结合其与血-脑屏障关系进行深入研究，以丰富肿瘤转移机制的理论研究。

参考文献

[1]BerxG,StaesK,vanHengelJ,et al.CloningandcharacterizationofhumaninvasionsuppressorgeneE-cadherin(CDH1)[J].Genomics,1995,26(2):281-289.

[2]DingXM.MicroRNAs:regulatorsofcancermetastasisandepithelialmesenchymaltransition(EMT)[J].ChineseJournalofCancer,2014,33(3):140-147.

[3]LinY,DongC,ZhouBP.EpigeneticregulationofEMT:theSnailstory[J].Currentpharmaceuticaldesign,2014,20(11):1698-1705.

[4]TiwariN,GheldofA,TatariM,et al.EMTastheultimatesurvivalmechanismofcancercells[J].SeminarsinCancerBiology,2012,22(3):194-207.

[5]ZhangH,LiuCY,ZhaZY,et al.TEADtranscriptionfactorsmediatethefunctionofTAZincellgrowthandepithelial-mesenchymaltransition[J].JBiolChem,2009,284:13355-13362.

[6]GaoJ,ZhuY,NilssonM，et al.TGF-βisoformsinduceEMTindependentmigrationofovariancancercells[J].CancerCellInternational,2014,4(1):72.

[7]郭艳丽,郭炜,杨植彬，等.食管鳞状细胞癌中CDH1基因启动子区甲基化状态与β-catenin异质表达的相关性[J].中国肿瘤临床,2011,38(1)：5-9.

[8]VoronkovA,KraussS.Wnt/beta-CateninSignalingandSmallMoleculeInhibitors[J].CurrentPharmaceuticalDesign，2013,19(4):634-664.

[9]ArendRC,Londoo-JoshiAI,StraughnJM,et al.TheWnt/β-cateninpathwayinovariancancer:Areview[J].GynecolOncol，2013，131(3)：772-779.

[10]戴颖青,王安明,刘琦.Wnt信号通路异常激活在卵巢上皮性癌中的作用[J].医学研究生学报,2012,25(3):312-315.

[11]TréculA,MorceauF,DicatoM,et al.Dietarycompoundsaspotentinhibitorsofthesignaltransducersandactivatorsoftranscription(STAT) 3regulatorynetwork[J].Genes&Nutrition,2012,7(2):111-125.

[12]AbubakerK,LuworRB,EscalonaR,et al.TargetedDisruptionoftheJAK2/STAT3PathwayinCombinationwithSystemicAdministrationofPaclitaxelInhibitsthePrimingofOvarianCancerStemCellsLeadingtoaReducedTumorBurden[J].FrontOncol,2014,4:75.

[13]WenW,LiangW,WuJ,et al.TargetingJAK1/STAT3SignalingSuppressesTumorProgressionandMetastasisinaPeritonealModelofHumanOvarianCancer[J].MolCancerTher,2014,13(12):3037-3048.

[14]McCannGA,NaiduS,RathKS,et al.Targetingconstitutively-activatedSTAT3inhypoxicovariancancer,usinganovelSTAT3inhibitor[J].Oncoscience,2014,1(3):216-228.

[15]XiongH,HongJ,DuW,et al.RolesofSTAT3andZEB1ProteinsinE-cadherinDown-regulationandHumanColorectalCancerEpithelial-MesenchymalTransition[J].TheJournalofBiologicalChemistry,2012,287(8):5819-5832.

[16]甘泉,苏瑾,蒋壁谦,等.STAT3通过ZEB1调节卵巢癌细胞SKOV-3中E-cadherin表达的研究[J].现代肿瘤医学,2014,22(11):2548-2552.

[17]ReddyP,LiuL,RenC,et al.FormationofE-cadherin-mediatedcell-celladhesionactivatesAKTandmitogenactivatedproteinkinaseviaphosphatidylinositol3kinaseandligand-independentactivationofepidermalgrowthfactorreceptorinovariancancercells[J].MolEndocrinol,2005,19(10):2564-2578.

[18]ChengJC,QiuX,ChangHM,et al.HER2mediatesepidermalgrowthfactor-induceddown-regulationofE-cadherininhumanovariancancercells[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2013,434(1):81-86

[19]ChengJC,ChangHM,LeungPC.Egr-1mediatesepidermalgrowthfactorinduceddownregulationofE-cadherinexpressionviaSluginhumanovariancancercells[J].Oncogene,2013,32(8):1041-1049.

[20]姜伶俐,辛晓燕,周洁晶,等.上皮性卵巢癌中CDH1基因突变/甲基化对上皮型钙黏附素表达的影响[J].山西医科大学学报, 2010, 41(3)：30-34.

[21]RisingerJI,BerchuckA,KohlerM,et al.MutationsoftheE-cadheringeneinhumangynecologiccancers[J].NATUREGENETICS，1994,7(1):98-102.

[22]LiG,PanT,GuoD,et al.RegulatoryVariantsandDisease:TheE-Cadherin-160C/ASNPasanExample[J].MolecularBiologyInternational,2014,2014:1-9.

[23]梁军,李琰,王娜,等.E-钙黏蛋白基因多态性与上皮性卵巢癌发病风险关系的研究[J].中华医学遗传学杂志,2008,25(2):183-186.

[24]LiY,LiangJ,KangS,et al.E-cadheringenepolymorphismsandhaplotypeassociatedwiththeoccurrenceofepithelialovariancancerinChinese[J].GynecologicOncology,2008,108(2): 409-414.

[25]应莉莎,许沈华,苏丹,等.高转移卵巢上皮性癌基因表达谱中差异表达基因与染色体拷贝数变异的相关性[J].中华妇产科杂志,2009,44(2)：126-130.

[26]CardenasH,ViethE,LeeJ,et al.TGF-βinducesglobalchangesinDNAmethylationduringtheepithelial-to-mesenchymaltransitioninovariancancercells[J].Epigenetics,2014,9(11):1461-1472.

[27]DragoiAM,SwissR,GaoB,et al.Novelstrategiestoenforceanepithelialphenotypeinmesenchymalcells[J].CancerRes,2014,74(14):3659-3672.

[28]WuX,ZhuangYX,HongCQ,et al.ClinicalimportanceandtherapeuticimplicationofE-cadheringenemethylationinhumanovariancancer[J].MedOncol,2014,31(8):100.

[29]BhagatR,PremalataCS,ShilpaV,et al.Alteredexpressionofβ-catenin,E-cadherin,andE-cadherinpromotermethylationinepithelialovariancarcinoma[J].TumourBiol,2013,34(4):2459-2468.

[30]LyuT,JiaN,WangJ,et al.Expressionandepigeneticregulationofangiogenesis-relatedfactorsduringdormancyandrecurrentgrowthofovariancarcinoma[J].Epigenetics,2013,8(12):1330-1346.

[31]ChengJC,AuerspergN,LeungPC.Inhibitionofp53repressesE-cadherinexpressionbyincreasingDNAmethyltransferase-1andpromotermethylationinserousborderlineovariantumorcells[J].Oncogene,2011,30(37):3930-3942.

[32]曲芃芃,钱林华,徐娟.荷卵巢癌裸鼠肿瘤E-cad启动子去甲基化的研究[J].天津医药,2012,40(6):582-585.

[33]YoshidaJ,HofiuchiA,KikuchiN,et al.ChangesintheexpressionofE-cadherinrepressors,Snail,Slug,SIP1,andTwist,inthedevelopmentandprogressionofovariancarcinoma:theimportantroleofSnailinovariantumorigenesisandprogression[J].MedMolMorphol,2009,42(2):82-91.

[34]唐青,侯建青.Snail介导的EMT在上皮性卵巢癌组织中的作用[J].中国医药科学,2014,4(7):9-13,20.

[35]YiBR,KimTH,KimYS,et al.Alterationofepithelial-mesenchymaltransitionmarkersinhumannormalovariesandneoplasticovariancancers[J].IntJOncol,2015,46(1):272-280.

[36]YuanH,KajiyamaH,ItoS,et al.ALX1inducessnailexpressiontopromoteepithelial-to-mesenchymaltransitionandinvasionofovariancancercells[J].CancerRes,2013,73(5):1581-1590.

[37]BaldwinLA,HoffJT,LefringhouseJ,et al.CD151-α3β1integrincomplexessuppressovariantumorgrowthbyrepressingslug-mediatedEMTandcanonicalWntsignaling[J].Oncotarget,2014,5(23):12203-12217.

[38]ChoiMJ,ChoKH,LeeS,et al.hTERTmediatesnorepinephrine-inducedSlugexpressionandovariancanceraggressiveness[J].Oncogene,2015,34(26)：3402-3412.

[39]WangWS,YuSL,YangXS,et al.ExpressionandsignificanceoftwistandE-cadherininovariancancertissues[J].AsianPacJCancerPrev,2013,14(2):669-672.

[40]孙朝阳,李娜,周波,等.卵巢癌细胞上皮间质转化及侵袭转移过程中microRNA-9的调控作用[J].肿瘤防治研究,2014,41(4):316-319.

[41]KoutsakiM,SpandidosDA,ZaravinosA.Epithelial-mesenchymaltransition-associatedmiRNAsinovariancarcinoma,withhighlightonthemiR-200family:prognosticvalueandprospectiveroleinovariancancertherapeutics[J].Cancerletters,2014,351(2):173-181.

[42]Díaz-LópezA,Moreno-BuenoG,CanoA.RoleofmicroRNAinepithelialtomesenchymaltransitionandmetastasisandclinicalperspectives[J].CancerManagRes,2014,6:205-216.

(学术编辑：谭榜宪，邓世山)

本刊网址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系统：http：//noth.cbpt.cnki.net

邮箱：xuebao@nsmc.edu.cn

网络出版时间：2015-12-2116∶40网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20151221.1640.088.html

通讯作者：范伟杰，E-mail: flygreatman@126.com

作者简介：骆明炎(1988-)，男，湖南张家界人，硕士，主要从事创伤骨科研究。

收稿日期：2015-01-09

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.044

【中图分类号】

【文章编号】1005-3697(2015)06-0896-06R737

【文献标志码】A