中西医治疗难治性肾病综合征的研究进展

王文秋，马玉环，陈 罕

(阜新矿业集团总医院，辽宁 阜新 123000)

中西医治疗难治性肾病综合征的研究进展

王文秋，马玉环，陈 罕

(阜新矿业集团总医院，辽宁 阜新 123000)

中西医;难治性肾病综合征

难治性肾病主要是指对肾上腺皮质激素治疗反应不佳的原发性肾病综合征，是首次治疗效果不明显，病情复发后再次治疗效果不佳的病例。该病常发生在局灶节段硬化性肾病、膜性肾病以及部分IgA肾病等病症类型患者中。难治性肾病可分为2大类：一类是起初非激素敏感的细胞组织病变，后因某种原因而影响疗效；另一类是对激素不敏感的细胞组织病变。由于难治性肾病综合征临床治疗较为棘手，近些年来多位从事肾脏病相关工作的医疗专家及学者提出应用中西医结合治疗难治性肾病综合征。祖国医学中对难治性肾病综合征的原始认识散于尿血、水肿、虚劳等，经大量临床相关试验结果验证，中西医结合治疗难治性肾病综合征患者临床效果较佳，可有效缓解患者体征、症状，减少并发症发生率，延缓肾功能损害进度，降低免疫抑制剂的毒副作用，具有良好效果。现将中西医治疗难治性肾病综合征的研究进展综述如下。

1 难治性肾病综合征临床定义和致病因素

目前，难治性肾病综合征尚无明确的统一定义，多数肾脏病相关研究学者认为难治性肾病综合征定义主要包括以下几点：①激素依赖性强，主要是指自西药激素治疗后，患者尿蛋白能明显降低甚至会出现转阴现象，但在激素减量治疗过程中(还未达到维持剂量)，容易导致难治性肾病综合征再次复发，若继续增加激素剂量则仍显示良好治疗效果[1-2]。②激素治疗抵抗性，主要是指成年患者每天使用1 mg/kg泼尼松(足量激素)，持续治疗3个月仍无效的患者，提示长期大量使用激素会让患者机体产生耐药性，对激素治疗具有一定抵抗性，会出现治疗无效病例[3]。③激素不耐受，主要是指难治性肾病综合征患者因活动性结核、肝炎、消化溃疡、糖尿病肾病等多种疾病共同导致机体较难耐受激素治疗而产生的不良反应[4]。④病情反复发作，主要是指难治性肾病综合征患者经相应治疗后6个月内复发次数>2次或12个月内复发次数>3次。对于肾病综合征患者给予激素以及其他免疫抑制剂治疗≥6个月仍未见病情有任何改善，则称之为难治性肾病综合征[5]。

难治性肾病综合征致病因素较繁杂，不同患者具有不同病因，这与患者自身体质以及病症性质相关，其中治疗不规范可能是导致其病情恶化的原因之一。常见构成因素如下：①遗传因素。主要包括蛋白基因突变，糖皮质激素受体基因NR3C1突变，11-β-羟基类固醇脱氢酶2活性增加，GRβ/GRα比例增高，Th1/Th2紊乱等[6-7]。相关研究发现，足细胞相关蛋白NPHS1、NPHS2、WT1、ACTN4、CD2AP、TRPC6、LAMP2、PLCE1等单基因突变会导致激素抵抗性难治性肾病综合征发生[8]。②疾病性质。膜性肾病、膜增生性肾炎、重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化等病理类型的肾病综合征患者通常对激素治疗反应差，易进展为难治性肾病综合征。另外与肾小管间质、肾脏病理类型改变、肾小血管病变程度等微小病变以及肾脏局部ACEmRNA表达升高等诸多因素有关[9]。③激素治疗不规范。包括激素使用剂量不足、减量过速、持续治疗时间较短、使用方法不规范等。④并发症。主要包括感染、深静脉血栓、急性肾损伤、蛋白质和脂肪代谢系统紊乱、继发性甲状腺功能减退等均容易导致患者病情进展为难治性肾病综合征[10]。

2 难治性肾病综合征的西医治疗进展

近年来，随难治性肾病综合征疾病研究的不断深入，临床出现一系列西医治疗方法，主要包括糖皮激素、细胞毒性相关药物、免疫抑制剂、免疫促进剂、非特异性的支持治疗以及抗凝与纤溶药物等[11]。其中糖皮质激素为难治性肾病综合征主要临床治疗方法，其可以缓解急性炎症渗出，并促使显微细胞活性降低，改善患者症状，临床治疗需结合患者病理类型给予针对性处理[12]。国外相关研究发现，结合病理予以超过8周常规治疗没有效果患者，排除相关干扰因素后，及时诊治，进行静脉激素的冲击治疗，予以小剂量甲泼尼松龙治疗方案，疗效显著[13]。对于激素治疗没有效果患者，反复发作或激素的依赖型患者，可以予以患者细胞毒性相关药物，其中苯丁酸氮介及环磷酰胺最有效，不仅能够降低激素应用量，而且能够减少并发症发生[14]。同时，免疫抑制剂与免疫促进剂近些年也被应用于临床难治性肾病综合征的疾病治疗中，免疫抑制剂包括环孢霉素A等，临床治疗膜性、微小病变肾病、膜增生性的肾病效果显著；而免疫促进剂包括丙种球蛋白、左旋咪唑等，临床疗效有待进一步观察确定[15]。肾病综合征主要因凝血因子处在高凝状态，可能形成血栓，因此临床通常予以抗凝治疗方案，常用抗凝药包括尿激酶、潘生丁、肝素、阿司匹林、华法令等，临床治疗效果确切[16]。因此，难治性肾病综合征可尝试予以相关新方法治疗，但部分药物目前仍然处在研究阶段，有待临床进一步证实。

难治性肾病综合征常规治疗方式包括以下几项：①一般治疗方案。嘱咐患者多注意休息，高热量、低盐饮食(2～3 g/d)并且适当限制其进水量，以适量的优质蛋白质饮食为主[0.80～1.00 g/(kg·d)]。②对症治疗方案。医师在充分了解患者机体及病情进展基础上，给予相应适当的利尿消肿、降压降脂、抗凝等基础性对症治疗[17]。③药物治疗方案。激素治疗前充分了解患者体质情况下调整合理激素治疗方案和给药途径，如针对水肿较严重患者应采用静脉注射给药途径；针对肝功能障碍患者应给予甲基泼尼松治疗[18]。④针对因感染、深静脉血栓等并发症引起的难治性肾病综合征患者应及时缓解其并发症，必要时给予环磷酰胺(CTX)、苯丁酸氮芥、环孢霉素A、霉酚酸酯(MMF)、来氟米特等免疫抑制剂治疗[19]。上述治疗方案均有一定治疗效果，但也均存在局限性，如复发率高、远期疗效不理想、预后差等，另外长期性的大剂量使用激素，容易引发继发性肾上腺皮质功能亢进，患者会出现面红耳赤、手足心热、汗出，食欲亢进、皮肤疖肿等不良反应。因此选择科学、有效的治疗方案显得尤为重要。

3 难治性肾病综合征中西医治疗进展

难治性肾病综合征在祖国医学中隶属“水肿”“虚劳”“腰痛”等范畴，虚实挟杂，正虚邪实的病变特点也得到相关医疗学者的共识[20]。目前，中医对该病临床辨证分型主要有肝肾阴虚型、脾肾气虚型、气阴两虚型、脾肾阳虚型、阴虚湿热型、单独从肝论治等。

3.1中医辨证用药与激素相结合 刘勇等[21]认为中医治疗难治性肾病综合征患者可用黄芪、太子参、猪苓、泽兰、丹参、益母草、川芎，结合患者具体症状辨证加减治疗，疗效理想。同时，近年来中医辨证联合西医(激素)治疗的研究逐渐增多。刘红霞等[22]研究发现，针对肝肾阴虚型难治性肾病综合征研究组患者可加生地、枸杞子、白蒺藜、旱莲草、女贞子；脾肾气虚型患者可加干姜、桂枝、肉桂、菟丝子；阴虚湿热型患者可加知母、藿香、佩兰、黄柏、枸杞子、生地。用水煎服，每日1剂，用清水煎服；同时使用大剂量激素、免疫抑制剂等西医常规对症治疗，结果显示中西医结合治疗的总有效率为90.56%，显著高于对照组的62.26%。赵学兰等[23]对于脾肾阳虚型患者加用茯苓皮、制附子、益智仁、白术、白芍、生姜、芡实；阴虚湿热型患者可加用女贞子、旱莲草、龟板、冬虫夏草、黄柏、猪苓、泽泻、茯苓、地骨皮、车前子；脾肾气虚型用党参、白术、桑螵蛸、白扁豆、山茱萸、茯苓、薏苡仁、杜仲、鹿角胶、紫河车；同时使用激素常规治疗方案或环磷酰胺隔日疗法。结果研究组临床疗效高于对照组，证实中医辨证用药联合西药治疗疗效显著，且安全性较高，可以促进患者机体恢复。沈莲莉等[24]研究发现，2组治疗后血浆白蛋白、肌酐以及24 h尿蛋白均较治疗前发生明显改善，且联合治方案治疗的研究组改善程度更加显著，并优于单药治疗的对照组，说明联合方案治疗难治性肾病综合征疗效良好。而因难治性肾病综合征与湿热、瘀血等邪气入侵、正气不足有关，因此在治疗过程中首先需要有效控制感染，合理选择激素配合中药治疗，采用黄芪、益母草等具清除感染病灶、强化活血化瘀药如丹参、太子参、莲子肉等，尤其注重调理患者脾胃，纠正低蛋白血症。同时，治疗过程中，不仅需要根据患者体质、病情给予恰当的中医辨证治疗，而且需要尽量避免因药物配伍不当而造成治疗中止或患者出现严重头晕、恶心呕吐、脱水等不良反应症状，从而有效保证患者临床疗效。

3.2固定成方加减用药与激素相结合 固定成方主要有温补脾肾、行气利水，益气养阴、祛瘀活血、清热利湿等方，以固定成方为基础药，根据每位患者不同临床表现可加减化裁药物，并使用激素治疗。陈以平等[25]主张中医辨证治疗，根据患者体质、病情等实际情况给予针对性用药。脾虚者加入党参、黄芪、陈皮、砂仁；肾阳虚者加入补骨脂、熟附子、巴戟天；血瘀者加入田三七、益母草、丹参；水肿者加入茯苓、猪苓、玉米须、白茅根；高血压者加入怀牛膝、石决明、钩藤。1剂/d，持续治疗3个月，同时配合激素治疗。结果治疗有效率为92.11%(35/38)，该项治疗结果与徐伟明等[26]的临床相关实验结果相类似。在中药固定成方中，有学者在临床实验中选择固肾汤治疗难治性肾病综合征患者27例，研究中固定成方为黄芪、薏苡仁、水蓼、玉米须、益母草、石韦、茯苓等。针对阴虚者加入知母、黄柏、熟地、阿胶；肾虚者加入芡实、桑寄生、杜仲；气虚者加入淮山药、党参、白术；湿热内蕴加入生地、栀子、白花蛇舌草。1剂/d，清水煎服，不使用免疫抑制剂，激素减量或停用，持续治疗2～3个月，结果治疗有效率为88.89%(24/27)，且联合治疗组患者心理状态指标评分均显著低于单药治疗组，进一步证实中西医结合治疗在良好疗效、心态等方面均优于单纯西医治疗，具有显著应用优势[27]。

3.3中药在激素不同阶段中的应用 对于应用激素治疗的难治性肾病综合征患者而言，激素使用前，难治性肾病综合征患者通常会表现出脾肾气虚、脾肾阳虚。而激素使用过程中可能会导致患者机体发生一系列变化，致使医源性证型发生转化，在使用大剂量激素阶段易引发患者阴虚火旺现象，而在激素撤减阶段，患者通常由阴虚向气虚转化，呈现气阴两虚现象。为了进一步巩固临床疗效，预防相关症状发生可予以中药温补脾肾治疗，以增强患者机体肾上腺皮质功能，减少激素撤减后发生严重反跳现象。因激素治疗不同阶段患者会有不同症状表现和中医证候，与激素不良反应有很大关系，所以中医证治重点也不尽相同。李小会等[28]在试验中部分临床实验方法如下：丹参、地龙、茯苓、知母、地骨皮、女贞子、金银花、蒲公英、枸杞子、黄柏；激素撤减期用生地、巴戟天、鸡血藤、枸杞子、山萸肉、菟丝子、茯苓、党参、旱莲草、淮山药、丹参、莪术；并加用环磷酰胺，恶心呕吐甚者合温胆汤；维持期用黄芪、丹参、白术、莪术、芡实、巴戟天、菟丝子、枸杞子、女贞子、淮山药、补骨脂。清水煎服，1剂/d，持续治疗2～3个月。结果完全缓解16例，基本缓解15例，无效11例，总有效率70.45%(31/44)。说明激素应用不同阶段应用不同中药，有利于增强难治性肾病综合征患者临床疗效，改善患者预后。因此临床难治性肾病综合征的中西结合治疗过程中，需要充分运用中医学中的“急则治其标”、“缓则治其本”原则，准确抓住病程中不同的主要矛盾进行辨证分型论治，或者依据激素使用过程患者机体发生的一些列变化辨证用药，或以固定法加减治疗，中西医有机结合，取长补短，以改善患者整体状况，提升患者的临床治疗效果及预后生活质量。

4 结 语

在对难治性肾病综合征临床研究中，大部分学者注重探讨其发病机制、耐药机制以及临床近期治疗效果，而中医药更侧重对患者远期疗效的观察，因此临床治疗中要本着“标本兼治”的原则进行科学用药。由于目前中西药结合治疗的临床可供观察样本量较少，缺少中心前瞻性研究，随访不到位，表达不清，科研流程设计不够严谨等多种问题，限制中西医结合治疗难治性肾病综合征患者的临床实际应用和疗效观察与提高。因此，应开展大规模多中心具有前瞻性的中西医结合治疗的临床实验研究，以利于详细阐明中西医治疗难治性肾病综合征的作用机制和临床应用价值，为难治性肾病综合征的临床治疗方案提供科学的参考。

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1008-8849(2015)28-3190-03

2015-01-25