继发性脊髓损伤的药物治疗进展

李顺国综述，王猛审校

（璧山县中医院，重庆402760）

继发性脊髓损伤的药物治疗进展

李顺国综述，王猛审校

（璧山县中医院，重庆402760）

脊髓损伤；甲泼尼龙；神经节苷脂类；综述

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是指由外界直接或间接暴力导致脊髓损伤。不仅会给患者带来身体和心理的严重伤害，还会对整个社会造成巨大的经济负担。原发性SCI主要通过早期的手术减压，维持脊柱稳定性治疗，而继发性SCI是继发于原发性SCI基础上的，其产生的损害远大于原发性SCI。大量临床资料证明，早期、及时地应用相关药物干预，能有效治疗SCI，保护未完全损伤的脊髓并可促进一定程度的脊髓功能恢复，因此，随着对继发性SCI的病理生理、临床疗效的研究，目前治疗继发性SCI的药物及用法不断出现，本文就目前继发性SCI的药物治疗进展作一综述。

1 甲泼尼龙（MP）

MP是目前公认有肯定疗效的治疗SCI药物，美国脊髓损伤协会（ASIA）规定SCI 8 h内使用MP治疗。结合美国急性脊髓损伤研究会（NASCIS-Ⅱ及Ⅲ），FeMings等[1]归纳、总结了MP的治疗建议：（1）监护条件下15 min 30 mg/kg，随后每小时5.4 mg/kg，SCI在3 h内维持24 h；3～8 h维持48 h；（2）SCI超过8 h及急性穿透性SCI禁止MP治疗；（3）不推荐单纯性神经根损伤使用。此治疗方案在全世界已得到推广应用。目前，关于MP治疗SCI的确切机制仍不明确，主要机制：通过增加损伤脊髓阶段血流量，促进从冲动发生和传导，降低脂质过氧化，减少白质水肿，增加Na+/K+-ATP酶活性和对抗继发炎症而发挥作用[2]。Hawryluk等[3]糖皮质激素在SCI 8 h内应用可以产生适度的临床效果。但是有研究表明，大剂量使用MP会急剧增加糖皮质激素相关并发症的发生，如胃肠道出血，骨质疏松，肺、尿路及切口等部位感染，甚至导致急性类固醇性疾病[4]。

2 神经节苷脂

神经节苷脂（gangliosides）是构成神经细胞膜的主要成分之一，近年的研究表明，神经节苷脂能促进神经轴索的生长、保护神经元的损害等。目前广泛应用于治疗SCI的神经节苷脂主要是单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）。Carvalho等[5]通过实验证明，GM1对SCI后神经功能恢复有确定效果，若能联合MP则效果更好。但目前关于其作用机制仍不统一，主要可能机制：（1）降低兴奋性氨基酸的释放及神经毒性；（2）减少一氧化碳、内皮素过量生成；（3）稳定细胞膜结构和功能；（4）调节神经生长因子，促进神经再生和恢复；（5）促进轴突和树突增生侧突，阻止神经变性，减少损伤细胞体死亡。

3 抗氧化剂和自由基清除剂

SCI的另一类药物是抗氧化剂与自由基清除剂，此类药物在临床上应用广泛。脂质过氧化反应，蛋白质氧化在SCI后继发性损坏过程中的作用已得到公认，抗氧化剂可抑制脂质过氧化反应从而抑制神经细胞的氧化损伤，减轻受损神经水肿，减少神经损伤[6]。Ozgiray等[7]清除剂——依达拉奉做SCI对照研究，发现依达拉奉可以削弱SCI后增强的氧化应激，从而减少急性期后二级神经损伤。Ohta等[8]也在实验中证实在损伤24 h内每天给予3 mg/kg的依达拉奉静脉肌内注射能够最大限度地改善损伤后脊髓继发损伤。Sahin Kavakll等[9]做随机分组实验，发现姜黄素能有效保护脊髓组织对抗氧化损伤。另外一种由松果体分泌的强力抗氧化剂——褪黑激素（melatonin，MT）能渗透到细胞内对保护细胞器包括神经核有重要作用，有助于神经恢复和防止骨骼肌萎缩，促进SCI后功能恢复的作用，主要作用机制：抑制丙二醛、一氧化氮合酶等自由基的产生，提高脊髓组织超氧化物歧化酶的含量，减少脊髓损伤后的自由基损害[10]。维生素C和维生素E均为常用的抗氧化药物。维生素C抗氧化作用体现在清除氧自由基，阻断脂质过氧化，而且还可协同维生素E发挥抗氧化作用[11]。关浩[12]用家兔做对照实验发现，维生素E不仅可以减轻脊髓水肿，而且还可以改善脊髓组织破坏。Robert等[13]通过动物试验发现，维生素E能增强对SCI的修复效果，比维生素C的效果更好。

4 阿片肽受体拮抗剂

目前研究表明，SCI所致的内源性阿片肽的释放是继发性SCI的主要原因之一，其可使得脊髓组织灌注压下降，血流量降低。阿片肽拮抗剂通过增加脊髓血流量，提高灌注压，改善代谢功能来实现神经功能的保护和恢复。Brackett等[14]研究发现，非选择性阿片受体阻断剂纳洛酮能阻断内啡肽的释放，维持细胞膜的稳定性，从而提高脊髓血流量，减少再灌注损伤，还可刺激损伤后肌肉的兴奋性。纳洛酮现已广泛被用作治疗脊髓缺血损伤的常规药物。另外，促甲状腺激素释放激素（TRH）作为H阿片受体阻断剂也用于治疗继发性SCI，可清除SCI后产生的前列腺素及血小板刺激因子等花生四烯酸类物质，减轻继发性SCI。在临床患者应用中也被调查证实，TRH能够明显提高SCI患者预后感觉运动功能和Sunnybrook评分[15]。

5 钙离子拮抗剂

SCI出现的细胞膜钙离子通透性增加导致的钙超载被认为是继发性SCI的主要因素之一，Nehrt等[16]研究发现，轴突膜再封闭在钙离子聚集的部位被明显抑制，细胞内高浓度钙离子与轴突凋亡关系密切。钙离子拮抗剂也因此在SCI治疗中已得到广泛应用。Li等[17]研究证实，钙离子拮抗剂作用于微循环血管系统，阻止钙离子内供，阻滞钙超载介导的强啡肽A作用、舒张微血管，改善脊髓血流。Momeni等[18]通过实验证实了钙离子在SCI运动神经元凋亡中起确切作用。

6 兴奋性氨基酸受体拮抗剂

内生的兴奋性氨基酸释放所致的神经毒性在继发性SCI中的作用越来越受到关注。Wu等[19]的实验证明SCI后缺血导致的神经功能缺陷与谷氨酸代谢系统有明确的关联性。临床常用的兴奋性氨基酸受体拮抗剂有右美沙芬、地佐环平（MK-801）、外消旋氯胺酮、加环利定（CK-11）。Matsuo等[20]及Topsakal等[21]在实验中证明，右美沙芬对急性神经损伤有效果，明显改善SCI后脊髓损伤的各项指标。Esposito等[22]在实验中发现，兴奋性氨基酸受体拮抗剂MK-801能够有效地减轻SCI局部的水肿和中性粒细胞浸润，减轻脊髓组织损伤程度，并能显著提高运动功能恢复。外消旋氯胺酮也被证明比糖皮质激素更能降低脂质过氧化，从而被用于治疗SCI。另外一种兴奋性氨基酸受体拮抗剂CK-11对SCI的疗效要更加显著，不良反应比MK-801更小[23]。

7 脱水剂

脱水剂能暂时排除SCI组织的细胞外液中过多的水分，对脊髓功能的恢复是有利的。Baysefer等[24]在SD大鼠的随机分组实验中发现，2 g/kg的20%甘露醇有显著改善神经结构和预防SCI的作用。甘露醇为目前临床上首选的高渗性药物，成年人在急性SCI的早期（越早越好，最好是损伤6 h内）给予20%甘露醇250 mL静脉滴注，每6～8小时1次，连用2～3 d，然后改用每天2次，持续5～7 d，临床上取得良好效果。另外一种在临床上得到应用的脱水剂为甘油，其进入人体后，一部分在肝脏内转化为葡萄糖，可提供一定热量；另有一部分由肾脏排出，促进利尿，从而减轻SCI处水肿。

8 莨菪碱类药物

莨菪碱类药物已经被证实有改善脊髓微循环的功能及具有抗氧化作用。莨菪碱类药物主要通过阻断M胆碱受体的发挥松弛平滑肌，解除血管痉挛，改善微循环的作用。李建光等[25]、宋跃明等[26]发现东莨菪碱可以明显减轻神经元及神经纤维变性、坏死，灰质出血范围，对SCI有保护作用。一般临床用量：东莨菪碱0.5 mg，肌内注射或皮下注射，1～2 h重复使用。另一种莨菪碱类药物——山莨菪碱也在临床上被广泛用于治疗SCI，一般临床用量：山莨菪碱10 mg，肌内注射，每天3～4次。

9 血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂

PAF被认为是中枢神经损伤后继发性损伤的启动因子，他是一种具有广泛生物活性的脂质炎性介质，参与体内许多病理、生理反应。也是体内最强烈的血小板聚集剂和血管收缩剂。SCI后脊髓组织中PAF含量显著增加，其能诱导SCI后促炎因子的生成，加重炎性反应，其受体拮抗剂可以有效抑制这种损害。Song等[27]研究发现，PAF受体拮抗剂银杏苦内酯B能够明显抑制SCI后大鼠局部JAK 2和STAT 3的磷酸化，降低SCI后任一时期的细胞凋亡指数，其保护作用效果明显。

10 一氧化氮合酶抑制剂

一氧化氮有广泛而复杂的生物活性，具有松弛血管，抑制血小板聚集，增加血流保护细胞等作用[28-30]。但是，SCI后过度表达的一氧化氮合酶产生的大量一氧化氮参与了神经细胞的损伤过程，具有细胞毒性。吴同林等[31]用一氧化氮合酶抑制剂L-NAME做动物实验发现，LNAME实验组一氧化氮释放量下降，神经元的死亡数目较对照组减少，继发性损伤也比对照组轻。

11 红细胞生成素（EPO）

EPO在临床上一直被用来治疗各种原因引起的贫血，但最近的研究表明，EPO对细胞和组织具有广泛的保护作用，对SCI也有效果，EPO对抗SCI的机制包括抑制细胞凋亡，恢复血管完整性，减少炎性反应。Hong等[30]在随机分组实验中发现，EPO处理组大鼠7 d后后肢运动功能评分（BBB）评分明显高于对照组，损伤局部PDGF-B也明显比对照组高，血小板衍生因子（PDGF-B）在SCI后神经功能恢复中起有益作用，实验表明EPO确实对SCI有保护作用。Xiong等[32]在临床上对63例SCI患者进行回顾性分析，其中37例采用了MP联合EPO治疗，另外26例仅采用了MP治疗，研究发现MP联合EPO治疗组神经功能恢复与日常生活活动能力（ADL）评分较MP治疗组有明显提高，临床数据表明EPO对SCI后脊髓功能恢复确有益处。

12 小结与展望

目前对于继发性SCI的治疗方法研究有很多，比如药物、干细胞移植及基因等。但目前只有药物广泛应用于临床，所以寻找合适的药物对治疗继发性SCI非常重要。一些药物研究结果为治疗继发性SCI带来希望，但只有MP及GM1在临床上广泛使用并取得一定的临床疗效，还有很多药物缺乏多中心、随机的临床研究，甚至是停留在动物实验阶段。随着对继发性SCI病理生理机制的研究深入、药理学及分子生物学等相关学科的发展，相信在不久的将来，会有更多、更有效的治疗继发性SCI的药物被研制出来。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.019

A

1009-5519（2015）03-0368-04

2014-08-01

2014-08-30）

李顺国（1968-），男，重庆璧山人，主治医师，主要从事创伤骨科诊疗工作；E-mail：2294456777@qq.com。

王猛（E-mail：495146693@qq.com）。