miR-185与肿瘤关系的研究进展

粟全球综述，李国庆审校

（南华大学附属第二医院消化内科，湖南衡阳421001）

miR-185与肿瘤关系的研究进展

粟全球综述，李国庆审校

（南华大学附属第二医院消化内科，湖南衡阳421001）

微小RNAs；肿瘤；作用机制；综述

miRNAs是一类长度约为22个核苷酸的非编码内源性小分子RNA，通过与靶基因mRNA的3′非编码区（UTR）完全或不完全结合，抑制蛋白的合成或诱导靶基因的降解，从而在转录后水平对靶基因的表达进行负性调控[1]。miRNAs参与细胞的分化、发育、增殖、凋亡等生命活动中的一系列重要进程，在肿瘤发生中可能是潜在的抑癌或致癌基因。根据miRBase（2014版）报道，现约有2 500个人类相关miRNAs，研究发现一个miRNA可能存在有多个靶基因，而同一靶基因可能受不同miRNAs调控，在肿瘤发生过程中可能通过不同信号通路进行调控。2013年Bouchie等[2]将第1个miRNA类似物应用于临床，探索miRNAs在肿瘤领域的诊断、预后、监测、治疗等应用至关重要。

miR-185是一个长度为22个核苷酸的非编码小分子RNA，定位于人染色体22q11.21，在结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌等肿瘤的发生、侵袭等方面发挥重要作用，主要作为一个抑癌基因在肿瘤中发挥中重要作用；人染色体22q11.21缺失可引起miR-185表达下调，与精神分裂症、DiGeorge syndrome、自杀行为等相关；同时有研究发现，miR-185参与脂质代谢、男性不育、生长发育等过程。本文就miR-185异常表达对肿瘤的影响及其可能作用机制作一综述。

1 miR-185与消化系统肿瘤

1.1 miR-185与食管癌食管癌以鳞癌最常见，我国多发于北方地区，食管癌患者就诊时多处于中晚期，总的5年生存率不足10.00%。Six1是细胞周期素A1的转录因子，在细胞中高表达能够促进细胞周期素A1基因转录成细胞周期素A1，导致细胞周期进程加快，促进肿瘤的恶性增生。E-钙黏蛋白是与肿瘤侵袭转移密切相关的上皮细胞分布性黏附分子，是导致肿瘤EMT过程的因素之一。赵梓彤等[3]研究发现miR-185不仅在食管癌组织（23例）中表达下降，在食管癌细胞系（KYSFA50、KYSE510、EC9706、KYSEl50、KYSE30）中表达也下降。该研究发现miR-185通过靶基因Six1影响食管癌细胞株（KYSEl50、KYSE30）的增殖、侵袭迁移能力，Six1间接调节细胞周期素A1，诱导细胞G1～S期的阻滞，从而影响细胞增殖；同时Six1间接调节E-钙黏蛋白影响细胞侵袭迁移。这表明miR-185在食管癌中扮演抑癌基因作用，为食管癌的治疗提供新策略。

1.2 miR-185与胃癌胃癌是常见的恶性肿瘤之一，我国近20年来胃癌的发病率及死亡率均有所下降，但我国发病人数及死亡人数占全球胃癌发病总人数的50%左右。多项研究发现miR-185在胃癌中表达下调；然而Yao等[4]研究发现miR-185在胃癌中表达上调。Tan等[5]研究发现miR-185在胃癌组织（36例）及胃癌细胞株（MGC-803、BGC-823、MKN-28、SGC-7901、HGC-27、MKN-45）中均表达下调；miR-185表达与临床分期、淋巴结转移、不良预后相关；上调miR-185能抑制胃癌细胞的增殖、侵袭、转移及诱导细胞凋亡。Li等[6]研究发现miR-185在胃癌组织（25例）及胃癌细胞（NCI-N87、MGC-803、SGC-7901、BGC-823、AGS）中均表达下调，当细胞暴露于顺铂或阿霉素后，RUNX3、miR-185在MGC-803、SGC-7901中表达上调，miR-185通过靶向ARC调节化疗耐药性；RUNX3能增加miR-185启动子活性，上调miR-185表达，在耐药化疗方面也发挥重要作用。Choi等[7]研究发现GKN1与miR-185在胃癌患者癌旁组织中的表达呈正相关，而与DNMT1、EZH2表达呈负相关，提示GKN1可能在胃癌的发生中发挥着重要作用。Yoon等[8]研究GKN1在胃癌细胞周期中的作用机制，GKN1通过c-myc调节miR-185表达，miR-185靶向DNMT1、EZH2使细胞周期主要停滞在G2/M期，从而阻止肿瘤生长和进展。综上所述，miR-185在胃癌中极有可能发挥抑癌作用，需进一步深入探讨miR-185在胃癌中的具体机制及其对胃癌的影响。

1.3 miR-185与结肠癌结肠癌在发达国家是一种常见肿瘤，进展期肿瘤预后不良。唐海林等[9]对52例结肠癌组织及对应的癌旁组织进行分析，miR-185在结肠癌组织中下降，随着临床分期的进展miR-185表达水平逐渐降低；研究表明有淋巴结转移组的miR-185表达明显低于无淋巴结转移组。该研究提示miR-185表达水平与结肠癌临床分期、淋巴结转移相关，可能成为结肠癌治疗靶点、预后判断的潜在生物学指标。Rho GTP酶是相对分子质量为20×103～30×103GTP结合蛋白，属于Rho大家族中一个亚科。Ras、Rho GTP酶在信号传导通路中发挥分子开关的作用。RhoA及Cdc42属于Rho GTP酶家族的重要成员，参与细胞增殖、凋亡、细胞极性、细胞周期等过程。Liu等[10]对SW1116、Lovo细胞株研究发现miR-185能下调RhoA/Cdc42表达，抑制细胞周期G1/S期的转变、诱导细胞凋亡和抑制细胞的侵袭能力。miR-185可能通过上述机制在结肠癌的进展中发挥中重要作用，扮演着抑癌基因的作用。然而Akçakaya等[11]对50例结肠癌术后患者进行研究，短期生存（生存时间小于50个月）患者miR-185表达高于长期生存（生存时间大于或等于50个月）患者；还发现提高miR-185的表达与疾病的转移相关，提示miR-185在结肠癌中也可能作为一个促癌基因。miR-185在结肠癌细胞株和结肠癌组织中扮演角色对立，需进一步研究miR-185在结肠癌组织及癌旁组织中的表达，建议应用大样本进行研究，能减少样本量少所造成的试验结果差异表达。

1.4 miR-185与肝癌肝癌在全球癌症相关死亡中居第3位，肝移植是早期肝癌患者的主要治疗手段，寻求新的治疗手段是大家努力的目标。Zhi等[12]研究发现miR-185低表达使早期肝癌患者生存率更低和复发时间更短；上调miR-185能抑制肿瘤细胞的生长和侵袭能力。miR-185可能作为早期肝癌有效和敏感的生物标志物，上调miR-185表达可能是一个潜在的肝癌分子治疗策略。而Budhu等[13]研究发现miR-185与肝癌静脉转移相关，miR-185在转移组表达高于非转移组，miR-185可能靶向KCNN3与静脉转移相关，且miR-185可能与患者预后、生存时间等相关，具体机制尚不明确。miR-185在肝癌的不同研究中所扮演角色不同，建议从细胞、动物模型、肿瘤组织等进一步研究miR-185在肝癌中的作用及作用机制，探索肝癌治疗新方案。

2 miR-185 与泌尿系统疾病肿瘤

2.1 miR-185与肾癌肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于膀胱癌，居泌尿系统肿瘤第2位。肾癌对化疗以及放疗均不敏感，复发和转移是患者死亡的主要原因。多项研究发现，miR-185表达在肾癌组织较癌旁组织明显升高，杨宇等[14]研究发现miR-185在肾癌中的相对表达量与肾癌病理学分期（G1～G3期）呈正相关，提示miR-185在肾癌中可能具有癌基因作用。Liu等[15]研究miR-185通过PTEN、PTPN13影响PI3K/AKT信号途径在肾癌中发挥作用；同时靶向KCNJ16影响细胞生长在肾癌中发挥其作用。Imam等[16]研究发现miR-185在肾癌中通过靶向Six1发挥作用，Six1作用于细胞周期素A1、c-myc调节细胞周期，阻碍细胞G1/S期的转变，从而阻止肿瘤生长；同时也作用于TRAIL途径调节细胞凋亡。多种不同的信号途径参与DNA损伤，ATM、ATR、DNA-PK是这些信号途径中的重要组成部分。ATR在DNA损伤和DNA复制过程中至关重要，其介导DNA损伤信号、调节细胞周期检查点、稳定复制叉、促进DNA修复和复制重启。ATR磷酸化激活大量蛋白质，包括Chk1。 Wang等[17]研究发现miR-185在电离辐射介导下的肾癌中表达下调，miR-185可通过ATR-Chk1途径增强辐射诱导凋亡和抑制增殖。miR-185在肾癌中靶向不同mRNA调控不同信号通路发挥作用，探讨特异性信号通路及作用靶点是未来研究方向。

2.2 miR-185与前列腺癌前列腺癌是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤。PSA在区分前列腺癌及良性前列腺病变时特异性及敏感性较低。异常的脂质及胆固醇代谢参与前列腺癌的发展及终末期进展。醇调节因子结合蛋白（SREBP）在脂质及胆固醇生成过程中发挥重要作用。SREBP-1参与脂肪酸、脂质及胆固醇生物合成；SREBP-2参与胆固醇代谢及体内稳态。3-羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）及脂肪酸合酶（FASN）参与前列腺癌的发展。Li等[18]研究发现miR-185靶向SREBP-1、SREBP-2，影响HMGCR、FASN表达，调节前列腺癌中的脂肪酸及胆固醇水平，从而影响前列腺癌的发展。同时miR-185通过caspase/PARP凋亡途径参与细胞凋亡和抑制细胞增殖、侵袭转移，在前列腺癌的发展中也发挥重要作用。近年研究发现雄激素受体（AR）通过不同机制参与前列腺癌的发展，如通过PSA参与前列腺癌的进展。Qu等[19]研究表明miR-185在前列腺癌组织中表达下调，miR-185靶向AR调节前列腺癌的增殖、侵袭、转移及抑制细胞G0/G1期停滞；进一步研究发现CDC6受AR调节亦参与细胞增殖和细胞周期。miR-185通过调节脂质代谢及雌激素参与前列腺癌的发展，研究上述特异性抑制剂为前列腺癌治疗提供新方向。

3 miR-185与女性肿瘤

3.1 miR-185与卵巢癌卵巢癌是女性常见恶性肿瘤，在女性生殖系统癌瘤中占第3位，次于宫颈癌和宫体癌。王淑芬[20]研究发现miR-185在卵巢癌组织中表达下降，miR-185表达与临床分期及淋巴结转移相关，随着临床进展miR-185表达降低，淋巴结转移组较无淋巴结转移组miR-185表达降低。Imam等[16]研究发现miR-185在卵巢癌中通过靶向Six1发挥作用，Six1作用于细胞周期素A1、c-myc调节细胞周期及TRAIL途径调节细胞凋亡。Xiang等[21]研究发现miR-185在顺铂耐药细胞株（SKOV3/DDP、A2780/DDP）中表达下调，miR-185直接靶向DNMT1抑制增殖和促进凋亡，从而增加细胞株对顺铂的敏感性，该影响与细胞类型相关，但独立于地西他滨。卵巢部位隐蔽，故卵巢癌的发现多处于终末期，治疗效果欠佳，寻求新的治疗方案有利于改善患者预后，故需进一步探索miR-185在卵巢癌的作用机制。

3.2 miR-185与乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫癌。Imam等[16]研究发现miR-185在乳腺癌中也通过靶向Six1发挥作用，抑制细胞G1/S期转变及促进细胞凋亡。miR-185可能通过上述机制与乳腺癌的侵袭、转移相关，对于miR-185在乳腺癌中的研究较少，所以需探索新的miRNAs与乳腺癌的关系及其作用机制，为乳腺癌的诊断、监测、治疗等提供新方法。

4 miR-185与其他肿瘤

4.1 miR-185与肺癌肺癌发病率在男性恶性肿瘤中居首位，吸烟在肺癌的发生中扮演重要角色。Takahashi等[22]研究发现miR-185在肺癌组织及肺癌细胞株（A549和H1299）中表达低于正常肺组织，增加miR-185表达能诱导细胞G1期阻滞和抑制增殖，可能通过CCNE1、CDK6、AKT1影响细胞周期。Shin等[23]研究中发现肺腺癌相关恶性胸腔积液中miR-185表达下调，miR-185、miR-134、miR-22及癌胚抗原（CEA）有助于提高肺腺癌相关恶性胸腔积液的诊断敏感性，有利于恶性胸腔积液的诊断。上述研究经对比后发现miR-185在肺癌及肺癌相关并发症中均表达下调，提示miR-185在肺癌中可能扮演抑癌基因作用，体液中miR-185表达暂无正常值范围，所以在临床的应用受到限制。

4.2 miR-185与神经胶质瘤神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，星形细胞瘤为神经胶质瘤中最常见的一类肿瘤。多项研究表明miR-185在胶质瘤中表达下调，在神经胶质瘤中可能发挥抑癌作用。Tang等[24]研究表明LLRC4和miR-185表达在正常脑组织中高于胶质瘤组织和多种胶质瘤细胞株（U251、SF126、SF767），在胶质瘤细胞中LLRC4能提高miR-185的表达。该研究发现miR-185直接靶向CDK6、DNMT1、CDC42、RhoA，通过CDC42、RhoA抑制胶质瘤细胞的生长和侵袭，而CDC42和RhoA也可影响VEGFA的表达。miR-185也通过CDK6诱导细胞G0/G1期阻滞，阻滞肿瘤的进展。Zhang等[25]研究发现miR-185则通过DNMT1诱导DNA甲基化，从而促进神经胶质瘤的发展和恶化。miR-185靶向不同mRNA发挥作用，研究信号通路有利于研究特定靶点药物，抑制信号通路的级联放大效应。

4.3 miR-185与黑色素瘤黑色素瘤的恶性程度极高，Ⅳ期患者的中位存活期不足1年，而患者的5年生存率不足10%。Greenberg等[26]研究发现miR-185在黑色素瘤的发生过程中作为一个抑癌基因，抑制肿瘤生长、增殖，但作用机制尚不明确，故仍需进一步探索miR-185在黑色素瘤中的作用机制。

5 结语与展望

miR-185在肿瘤的发展中可能扮演着抑癌基因或癌基因作用，研究发现miR-185通过不同靶点发挥作用机制。随着对miRNA的认知越来越深入，miRNA通过不同靶基因在肿瘤的发生、发展中发挥作用，寻求特异性的miRNA及其特定作用机制，有利于肿瘤的临床诊断、监测、治疗等，提供新的治疗方案和有利于改善患者预后。2008年Lawrie等[27]第1个发现人血清中含有miRNA，寻找与疾病特异性相关的血清miRNA，能够提供一种非创伤性的诊断手段。血清中miRNA的表达量较低，需寻找一种灵敏度高、操作简便且成本低廉的检测方法。miRNA已开始运用于临床肿瘤的治疗，治疗效果尚不明确，外源性导入过高miRNA表达或抑制miRNA表达是否会诱发其他疾病的发生尚不能明确，需探索体液中miRNA的有效浓度。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.023

A

1009-5519（2015）03-0380-04

2014-08-12）

粟全球（1988-），女，湖南邵阳人，硕士研究生，主要从事胃肠道肿瘤方面的研究；E-mail：872502628@qq.com。

李国庆（E-mail：ligq1970@163.com）。