肺淋巴循环的研究进展

周 智综述，贺大璞审校

（南华大学附属第一医院心胸血管外科，湖南衡阳421001）

肺淋巴循环的研究进展

周 智综述，贺大璞审校

（南华大学附属第一医院心胸血管外科，湖南衡阳421001）

肺； 淋巴； 胸导管； 炎症； 正压呼吸； 呼吸窘迫综合征，成人； 综述

目前，研究人员尚未对肺淋巴系统的结构和肺淋巴循环所参与的生理病理过程取得全面的认识。本文从肺淋巴循环的解剖、作为器官组成部分的肺淋巴循环参与体液引流并平衡肺部和腹部的体液及炎症过程中的淋巴液成分定性研究上的最新进展作一综述。

1 肺部淋巴引流的解剖

淋巴循环是肺部体液引流的重要通路之一。肺部淋巴可通过向胸导管或右侧淋巴导管引流入颈静脉，从而进入体液循环系统。Kambouchner等[1]采用平足蛋白抗体（即淋巴管内皮细胞蛋白）对人类肺淋巴组织进行免疫染色，实验结果显示，人类的淋巴脉管的远端延伸超过呼吸性细支气管，伴随肺小叶间动脉深入到肺小叶（次级肺小叶），有些甚至在血管肺泡间隔空隙内远离血管而单独出现。肺淋巴管不但出现在呼吸性细支气管周围的结缔组织，而且与直径小于50μm肺泡间动脉和（或）静脉血管相关，实验甚至在肺泡壁间隔内观察到少数直径在20～10μm，甚至更为纤细的小叶间淋巴管。这一发现拓展了淋巴循环在肺间质这一纤细区域中，特别是对间质液体增加、污物吸入和间质性肺疾病反应可能作用的认识。Sozio等[2]在对正常人类的肺叶间淋巴结描述基础上，根据淋巴管与其他临近组织的结构特点和不同形态参数特征区分出3种不同数量的淋巴脉管。与支气管血管束相关的淋巴脉管具有与近胸膜下区域和小叶间间隔相似的特征；而血管旁淋巴脉管的结构更为纤细，距离肺小叶的位置更为临近，占据构成淋巴脉管系统的绝大部分。支气管旁淋巴管具有与上述两组均较为类似的特征；可视为这两组间的相互连接结构。由于数量稀少，实验无法将肺泡间淋巴管与血管旁淋巴管从形态学特征上作出区分。肺的淋巴循环在诸如肺间质液体、炎症和免疫反应调控[3]，组织修复和纤维化[4]等关键功能中具有重要作用。支气管旁淋巴管与支原体感染[5]和哮喘小鼠模型相关；胸膜旁小淋巴管与弥散性气泡损害[6]和结节病[7]相关；而位于叶间间隔的淋巴管与特发性肺纤维化[8]相关。因此，这一基于形态学分析的肺淋巴管分类有益于研究其在正常或者疾病状态下的作用。

2 肺的淋巴液流量及其影响因素

Olszewski等[9]的早期研究显示，人体从卧位变为站立位时，后者的淋巴引流量较前者高达10～15倍；而对双脚进行升温后可高达63倍。淋巴管通畅情况[10]、淋巴管内密集的双叶单向瓣[11]、机体活动提供的机械力[12]、组织间隙静水压、胶体压、淋巴结的调节[13]、血液循环[14]等因素均影响淋巴液的形成和归流。文献检索范围内未取得对人类肺淋巴液进行直接或间接测量的实验及数据。Frostell等[15]通过对25～30 kg处于健康状态的大型犬淋巴管的研究发现，犬的胸导管收集来自近乎整个腹部的淋巴，流量达到25～30mL/h，而进入这一脉管系统的肺部引流仅仅为2～3mL/h。自肺部引流至右侧淋巴导管的淋巴液流中可能包含有来自右上肢的淋巴引流。假设人类和犬类有着同样的每公斤体质量肺淋巴流量，人类的肺淋巴液流将约为犬类的3倍左右，即8～9mL/h。这一流量看似微不足道，但24 h可达到约200mL。Naito等[16]采用超声对绵羊未损伤的淋巴管流量进行测量，此方法下的淋巴引流仅受中心静脉压影响；而采用淋巴结外引流操作，引流受大气压力影响，并取决于引流操作所处的身体部位，因此后者的压力比中心静脉压低。这可能解释超声探针在较高淋巴液流量时的结果与外引流操作相近；因为中心静脉压在肺水肿出现后升高，从而会减轻对外引流技术下的淋巴液引流造成的干扰。实验提示淋巴液引流是对抗肺水肿形成的重要安全保障因素，但并未对淋巴结外引流技术在实验中的效果给出更好的解释。

2.1 机械通气对肺淋巴循环的影响 即使采用呼气末正压通气，机械通气也可能影响肺淋巴引流。Frostell等[17]测量了麻醉状态下犬的肺淋巴流量。相较于呼气末压力为零，使用压力为10 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）的呼气末正压通气期间，肺的淋巴回流减少了将近50%。另一方面，自主呼吸期间的肺淋巴流量显著升高。表明在机械通气期间，淋巴液或者额外的血管外液体被积聚于肺部；而自主呼吸能够将显著积聚的淋巴液排出肺部，积聚于肺部的液体通常倾向在1 h内快速减少。在自主呼吸而非机械通气时，淋巴产生及淋巴回流之间的平衡将建立在更高的引流水平之上，虽然这种引流达不到短期实验所显示的高度。Maybauer等[18]对麻醉和机械通气状态下的绵羊肺淋巴引流和血管外肺水和2 h 10 cm H2O压力下呼气末正压通气的效果进行了测量。绵羊的胸导管和右侧淋巴导管进行引流，并于横膈水平结扎胸导管，以排除来自腹部淋巴液的影响。在为期2 h的呼气末正压通气中，肺淋巴流量从7mL/h下降至5mL/h，血管外肺水从498mL增加至630mL。停止呼气末正压通气使得肺的淋巴液流量从5mL/h显著增加至10mL/h，血管外肺水回归至基线水平。

2.2 空气栓塞对肺淋巴循环的影响 Stewart等[19]在犬身建立肺血管的空气栓塞，通过肺淋巴导管边的超声流量探针和淋巴导管引流对肺淋巴流量进行测量。流出压力设定为大气压力或者体循环静脉压。当流出压力等于大气压力时，空气栓塞导致体循环静脉压几乎翻倍，从6.4mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）到12.4mm Hg；而淋巴液流增加将近4倍，从48mL/min增至175mL/min。当流出压力等于体循环静脉压时，栓塞并未增加淋巴引流液量，相反还有所减少。空气栓塞因阻碍淋巴的回流而导致体循环静脉压升高，造成肺水肿。

2.3 炎症可以通过淋巴系统扩散 Adams等[20]发现，除了已知的炎症介质和细胞因子外，肠淋巴液中可能含有导致肺损伤的毒性物质。进一步研究发现，该物质是一种相对分子质量大于100×103的蛋白分子。通过蛋白光谱分析及氨基酸序列测定可知，该物质C末端含有24个氨基酸[21]。这一毒性物质本身不能导致内皮细胞损伤，因此，可将其在淋巴液中的出现作为内皮细胞损伤的标志。Coelho等[22]一项精致的研究显示，远端缺血再灌注导致支气管高反应性，且这一终末效应是通过淋巴系统介导的。实验阻断肠系膜动脉45min，研究2～4 h的再灌注效应。结果显示，支气管高反应性在2 h到达高峰，并于24 h后返回基线水平。淋巴管导管结扎可以消除支气管高反应性。更重要的是，使用采自小鼠的淋巴液对支气管细胞进行孵化同样增加支气管高反应性。高反应性可以通过一氧化氮合酶阻滞剂或白细胞介素-1（IL-1）受体阻断剂进行预防。作者认为肠道缺血和后续再灌注产生的IL-1β通过淋巴径路从腹部进入肺部，IL-1β刺激一氧化氮产生，促进支气管高反应性的增高。ATP敏感性钾通道通道的开通似乎是这一高反应性中的一部分。因此，炎症不但如这些年来所认识到的可以从肺部向身体其他部位扩散，同样可以从腹部向肺部扩散[23]。

Cavriani等[24]一项对小鼠肠系膜动脉进行缺血再灌注损伤的实验与之类似。相对于胸导管结扎的小鼠，胸导管完整的小鼠血清水平的IL-1β和IL-10明显增高。缺血再灌注后使用一氧化氮合酶阻滞剂（N-硝基-L-精氨酸甲酯）进一步处理的小鼠淋巴液中的细胞因子增高；而使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）类似物进行处理，则不论淋巴导管是否结扎均能减少炎症标志位。该研究的结论是，血清IL-1β水平受包括TNF-α、一氧化氮阻断和胸导管淋巴循环的完整性在内的一套机制的影响。

Santos等[25]通过一项由鼠的酵母多糖诱导的急性肺损伤实验研究果糖-1，6-二磷酸在炎性反应方面的保护作用。实验显示果糖-1，6-二磷酸通过阻碍肺水肿形成及阻碍可诱导一氧化氮降低而降低一氧化氮水平，减轻肺损伤。

对肺动脉压力与肺淋巴液蛋白清除和肺湿干比之间的变化十分有趣。Palmieri等[26]用绵羊实验观察了β2受体激动剂沙丁胺醇对48 h内的烧伤联合烟雾吸入损伤的保护作用。相对于烧伤控制组，沙丁胺醇组在机械通气时有着较低的气道压力和更好的氧化作用，较低的肺淋巴引流液量和较低的湿干比。表明沙丁胺醇能改善肺功能，在一定程度上还通过改善气道清除减少液体反流，从而保护烧伤和烟雾吸入损伤。Aantsch等[27]的研究显示，输注创伤失血性休克动物的淋巴液能减少TNF-α和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的聚集，而阻断核转录因子-κB的活性能够消除输注创伤失血性休克动物淋巴液所诱导的HIF-1α基因的表达。引起TOLL样受体（TLR）诱导的炎症HIF-1α信号途径有助于对抗感染，而缺氧诱导的HIF-1α可能有助于组织修复和耐受。Jiang等[28]研究发现，TLR-4在创伤失血性休克小鼠淋巴输入诱导的急性肺损伤（ALI）的HIF-1α下降中具有关键作用。Zhang等[29]的研究显示，外源性淋巴液通过减少黏附分子的作用而减轻脂多糖诱导的ALI。

2.4 肺外因素对淋巴循环及ALI和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的影响 腹腔间隙高压（IAH）常见于手术和重症患者。IAH对肺及外周器官造成严重损害[30]。随着肺泡毛细血管损害的出现，可能出现ARDS，IAH促进肺损伤、肺水肿，妨碍肺部淋巴循环引流，增加胸腔内压，导致肺不张、气道阻塞，使得呼吸功能和气体交换进一步恶化[31]。ALI/ARDS能够成为继发于严重肺外症状的并发症，导致对肺功能的损伤。严重脓毒血症和脓毒血症休克、外科手术后的腹部并发症、胰腺炎、反复的成分血液输血、重症烧伤、腹腔间隙压升高都能严重影响肺功能。

腹腔淋巴系统从腹腔内的血管外间隙引流体液、溶液、大分子甚至是细胞返回进入血流（主要通过颈静脉），随后进入肺循环。因此，在肺外因素导致的ALI/ARDS中，淋巴循环在肺损伤的病理生理中扮演的角色也是非常重要的问题。有研究显示，休克导致某些因子的活化是通过肠道淋巴的归流和调节能够反映介导肺损伤因子表达的增加（如中心粒细胞、黏附素分子、内皮细胞P-选择素和细胞间黏附分子-1等）[32]。肺组织内皮细胞和表皮细胞的凋亡能够通过包含于肠道淋巴引流液内的因子进行诱导。另有研究提示，肠道淋巴液流内出现的炎症介质能够被确认为是脏器低灌注和ALI/ARDS之间的关联因素[33]。在ARDS和脓毒血症中，近心端的胸导管淋巴液流含有与血浆相似甚至是更高水平的内毒素和亲炎症细胞因子。Guler等[34]研究显示，脓毒血症模型中的胸导管结扎增加门静脉血流中的内毒素总量，损害肝功能和生存率。对胸导管淋巴液的外部分流的潜在临床意义仍然存在争议。Lattuada等[35]用猪脓毒血症模型下不同通气策略（机械通气下的不同呼气末正压通气和自主呼吸）对来自腹部的淋巴液流的作用进行了测试，发现高呼气末正压倾向于妨碍淋巴循环的引流，而自主呼吸促进经横膈的淋巴引流回流。Regli等[36]的研究显示，不同水平的呼气末正压通气对腹腔间隙高压相关ARDS的动物模型的呼吸功能和血流动力学有着不同的效果。Santos等[37]的研究显示，在肺外因素导致ARDS合并IAH患者中，高潮气量（10mL/kg理想体质量）通过增加吸气末肺间压减轻肺不张和肺炎性反应，从而改善氧合。

2.5 腹膜和胸膜的淋巴循环 Malbrain等[38]的研究显示，覆盖胸腔内壁和腹腔内壁（包括横膈两侧）的淋巴管位于间皮和间皮下组织，从腹膜和腹腔内引流体液、大分子和细胞。目前尚无确切证据说明淋巴管通过横膈直接连接收集来自腹腔内壁和胸腔内壁的淋巴液。对这一径路的推测源于对部分胸腔内液体积聚（胸腔积液）是因腹腔积液导致而成的观察。

在基于采用微穿刺技术和关键免疫标记的动物模型中，淋巴循环在横膈纤维中具有促进向心性归流的单向瓣[39]。横膈淋巴引流网络能够对生理状态（胸、腹腔积液）改变做出功能上的适应调节[40]。目前，淋巴循环在调节腹部和胸部体液平衡上的作用已经得以明确，但针对引起ALI和ARDS的肺外因素，以及经横膈的淋巴引流的各个方面仍需进一步研究。由于考虑到ALI和ARDS的肺外因素，淋巴循环在调节腹腔和胸腔内体液平衡上的作用已基本明确，为经横膈途径的淋巴引流提供了值得更深入研究的视角。

3 展 望

通过对肺部淋巴循环解剖的深入研究，为对作为器官组成部分的淋巴循环参与体液引流以平衡肺部和腹部的体液提供了更深刻的认识；良好的淋巴功能对维持机体自稳态具有重要意义，淋巴引流功能的改变必然会影响多种疾病的进程。对炎症过程中的淋巴液成分的定性研究有利于对ALI/ARDS的病理生理过程的深刻理解，并为相应疾病的防治提供更为坚实的基础性依据。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.07.026

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：1009-5519（2015）07-1030-04

2014-12-18）

周智（1985-），男，湖南长沙人，硕士研究生，主要从事心胸血管外科方向研究；E-mail：bothok_0@163.com。