不同亚型原发性胃肠道淋巴瘤的诊治进展

何 鸿综述，刘纯伦审校

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016）

不同亚型原发性胃肠道淋巴瘤的诊治进展

何 鸿综述，刘纯伦审校

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016）

淋巴瘤；胃肠肿瘤；淋巴瘤，B细胞；治疗；综述

原发性胃肠道淋巴瘤（PGIL）是指原发于胃肠道黏膜内淋巴组织的恶性肿瘤。其约占结外恶性淋巴瘤的30%～40%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%～15%[1]。PGIL主要发生于胃，占55%～65%；发生于小肠，占20%～30%；发生于结直肠，占10%～15%。PGIL总体发病率不高，但近年来其发病率呈明显上升趋势。

PGIL的临床症状以腹痛、腹胀及腹部包块常见，但无特异性，少数患者无明显症状。内镜表现缺乏特异性，内镜及活检诊断率低。尽管近年来新的诊断方法尤其是超声内镜及CT等的应用有助于PGIL的诊断，但术前诊断率仍较低。不同亚型PGIL的临床病理特点及治疗等有较大差异，本文就PGIL不同亚型的诊治进展作一综述。

1 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

原发性胃肠道DLBCL是PGIL最常见的病理亚型，属于侵袭性B细胞淋巴瘤，占PGIL的40%～70%[1]；其发病率逐渐上升[2]，男性发病率常高于女性，中位发病年龄为50～60岁。

多数胃肠道DLBCL根据内镜、组织形态学及免疫表型等可作出准确诊断。少数患者溃疡较小或内镜活检组织太小无法明确诊断时，需做基因重排克隆性分析，若有克隆性重排则支持恶性淋巴瘤的诊断。2004年有学者根据组织表达CD10、滤泡型B细胞淋巴瘤/白血病-6（BCL-6）、黑色素瘤相关抗原（突变体）-1（MUM1）的差异将DLBCL分为生发中心B细胞型（GCB型）和非生发中心B细胞型（non-GCB型）2种。多数研究结果表明，GCB型患者预后较non-GCB型好。但也有报道原发性胃肠道DLBCL的分型与预后无关[3]。

化疗是目前治疗DLBCL的首选方法，经典治疗方案为CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案，但该方案疗效有限，对GCB型DLBCL的疗效相对较好，而对于non-GCB型疗效欠佳。利妥昔单抗（Rituximab，R）是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，现已广泛用于肿瘤的辅助治疗。Leopardo等[4]发现，利妥昔单抗可提高CHOP方案对原发性胃DLBCL的完全缓解率及5年生存率；Nyman等[5]的研究则表明，利妥昔单抗联合CHOP方案可改善non-GCB型的预后；而Sohn等[6]的研究表明，利妥昔单抗联合CHOP方案对缓解率、生存率等无明显改善。目前有关利妥昔单抗治疗DLBCL的研究均为非随机对照试验，其结果对临床指导意义有限，仍需进行大量的前瞻性、随机对照研究为其提供更有力的证据。

目前对原发性胃肠道DLBCL是否手术治疗存在争议，部分学者认为，手术可提高生存率、延长生存时间；多数学者认为，手术可能降低患者生活质量，手术联合化疗与单纯化疗相比，生存率及生存时间无显著差异。PGIL是一种全身性疾病，常呈多灶分布，可通过血液或胸导管扩散，因此，肿瘤的播散范围常超过手术范围，但出现危及生命的胃肠道并发症如梗阻、穿孔及出血等时应进行手术治疗。

2 黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

MALT淋巴瘤是起源于淋巴结外的MALT惰性B细胞淋巴瘤，是PGIL的常见病理亚型之一，约占胃肠道NHL的50%，中位发病年龄60～65岁，男性稍多于女性（1.5∶1）。该病大多局限，进展缓慢，有向DLBCL转化的可能。胃MALT淋巴瘤的发病与幽门螺杆菌（Hp）感染有关，80%～90%的患者有Hp感染。

MALT淋巴瘤的临床表现不典型，其诊断依赖于内镜、组织病理学、免疫组织化学（免疫组化）等检查。内镜下表现包括黏膜粗糙、水肿、糜烂、溃疡形成或胃壁弥漫性增厚等多种形态。该病的首次内镜活检诊断率较低，内镜下多点多方向、沿溃疡边缘深挖活检至黏膜下可提高诊断率[7]。基因重排有助于该病的诊断，但一般不作为常规检查方法。

胃MALT淋巴瘤的临床分期决定了治疗方案及预后。目前常采用改良的Ann Arbor分期法。对于Hp阳性的患者，ⅠE/ⅡE期首选Hp根除治疗。研究表明，Hp根治后，胃MALT淋巴瘤完全缓解率可达到77.5%[8]，其中ⅠE期患者的完全缓解率明显高于ⅡE。对于ⅢE/ⅣE期MALT淋巴瘤的患者Hp根除后效果欠佳[9]。对于Hp根除治疗不敏感或Hp阴性的患者可根据具体临床症状进一步采取合理的放疗或化疗方法[10]。其中放疗适用于ⅠE、ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，常用剂量为30～40Gy。化疗可用于所有分期的胃MALT淋巴瘤患者，目前尚无公认的标准方法，常用方案有CHOP、R-CHOP等。仅在出现危及生命的胃肠道并发症如梗阻、穿孔及出血等时手术治疗。对于Hp阴性的患者是否需抗Hp治疗仍有争议，有报道个别Hp阴性的早期胃MALT淋巴瘤患者能从抗Hp治疗中获益[11]，这可能与胃黏膜上其他细菌如海尔曼螺杆菌等相关。

3 滤泡性淋巴瘤（FL）

FL为B细胞源性淋巴瘤，是NHL的较常见类型，约占22%[12]。通常累及淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓。原发于胃肠道的FL较少，占PGIL的1%～3%。好发于中年人，女性较男性多（2∶1）。该病常发生于十二指肠，其次是回肠和空肠[13]。有向DLBCL转化的可能。胃肠道FL的诊断主要借助于内镜、病理组织形态、免疫组化；必要时需做基因重排检测。内镜下FL可表现为小肠多发性小息肉。

原发性胃肠道FL为惰性淋巴瘤，临床进展缓慢，因此，对于无症状的老年患者自然病程不太可能影响其生存期，观察随访是一个相对合适的方案[14]。但对于那些有症状的患者则应选择积极治疗，包括单纯放疗、化疗、手术或联合治疗。目前常用放疗剂量为24～36 Gy。常用化疗方案包括利妥昔单抗联合CHOP、CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）、苯达莫司汀等。如出现肠梗阻等并发症时则需行手术治疗。

4 套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL是2001年WHO分类确定的一种少见的、具有高度异质性的侵袭性B细胞NHL，累及结外部位。原发于胃肠道的MCL罕见，约占PGIL的1%～4%，好发于中老年人，男性多于女性，常累及下消化道。常以胃肠道多发性淋巴瘤性息肉病为主要表现形式[15]，少数可表现为糜烂或溃疡。胃肠道MCL的诊断依赖于病理组织学、免疫组化及分子细胞学等检查，其免疫组化特征：瘤细胞表达白细胞共同抗原（CD45或LCA），必须表达一种B淋巴细胞抗原（如CD20、CD79a、CD19、PAX5），表达CD5、Cyclin D1和SOX11，Ki67指数低。瘤细胞表达IgM/IgD[16-17]。

胃肠道MCL患者确诊时，临床分期往往较晚，结外侵犯广泛，预后欠佳，中位总生存时间为3～5年。目前胃肠道MCL无标准治疗方法，传统化疗方案为CHOP方案，但治疗效果欠佳，将利妥昔单抗纳入R-CHOP方案可以提高治疗效果。年龄小于65岁、一般情况良好的患者，使用高剂量化疗联合自体干细胞移植可提高5年无进展生存率及总生存率。一般情况较差、不耐受蒽环类药物的老年患者可采用利妥昔单抗等降低毒性的化疗方案[18]。近年来，新靶向药物可提高肿瘤疗效，但对于胃肠道MCL的疗效有待进一步研究。

5 肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）

EATL是一种少见的、原发于肠道的结外T细胞淋巴瘤，占NHL不足1%，中位发病年龄约60岁，男女发病率大致相同或男性稍多见。EATL可发生于小肠的任何部位，其中空肠或回肠最常见，部分患者因肠梗阻或肠穿孔引起的急腹症而就诊。

目前，EATL最常用的治疗方法是以蒽环类为基础的化疗（如CHOP方案）、外科手术切除或联合治疗，但预后均较差，5年无进展生存率约为18%，总生存率约20%，手术联合化疗或单纯化疗的预后较单纯手术好。近年来的研究表明，高剂量化疗后自体干细胞移植能改善预后、提高患者无进展生存率及总生存率。一些二线化疗方案如ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、FC（氟达拉滨、环磷酰胺）等被证实在少数患者中发挥好的疗效[19]。但该类临床研究样本量较小，需进一步临床研究证实。

6 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）

ENKTL是一种常见结外侵袭性淋巴瘤，主要起源于NK细胞，少数起源于毒性T淋巴细胞，主要发生于鼻腔、鼻咽、鼻旁窦。原发于胃肠道的ENKTL少见，多以空肠、回肠为主，男性多于女性。其发病与EB病毒感染有关[20]。胃肠道ENKTL的诊断依赖于内镜检查、病理活检、免疫组化，必要时需加做基因重排。胃肠道ENKTL瘤细胞常表达CD56、胞质型CD3、CD2、细胞毒性颗粒蛋白质（粒酶B、TIA-1等），100%的病例EBER阳性，部分病例表达CD7或CD30，Ki67指数高。

目前，ENKTL的治疗没有统一方案，2014年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐联合化疗方案为SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷、培门冬酶）。化疗联合放疗治疗时放疗剂量一般为45.0～50.4 Gy，单独放疗治疗时剂量大于或等于50.0 Gy。总之，原发性胃肠道ENKTL作为PGIL少见类型，其有效的临床治疗方案仍需进一步研究。

7 非特指外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）

PTCL-NOS属于侵袭性淋巴瘤，是外周T细胞淋巴瘤中最常见的类型，通常累及淋巴结内。原发于胃肠道的PTCL-NOS罕见，国内外报道均少见。其中位发病年龄为61岁，男性稍多于女性。PTCL-NOS病理组织形态学复杂，其病理诊断是在除外其他外周T/NK淋巴瘤特殊亚型后方能明确，瘤细胞常表达T细胞相关抗原，如CD2、CD3、CD4、CD8，其中CD3是比较可靠的标志。也可表达非特异性T细胞相关抗原，如CD45RO及CD43，也表达CD56、CD57。

PTCL-NOS侵袭性强，临床进展凶险，治疗效果欠佳，易复发，总体预后较差。目前临床上常采用的化疗方案为CHOP方案，有小样本报道显示，原发性胃PTCLNOS对化疗敏感，预后良好[21]。其大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗的疗效优于传统化疗，具体方案仍待进一步研究。

8 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）

ALCL是一种起源于T淋巴细胞或null的侵袭性淋巴瘤，约占NHL的3%。ALCL分为系统性ALCL和原发皮肤的ALCL，系统性ALCL根据ALK蛋白质表达与否将ALCL分为ALK阳性ALCL、ALK阴性ALCL[22]。系统性ALCL常累及淋巴结和结外组织（如皮肤、骨和软组织等），原发性胃肠道ALCL罕见，国内外报道较少，该病好发于中年，男性多于女性，可发生于全消化道，胃较多见。

ALCL虽为侵袭性淋巴瘤，但其对化疗敏感，预后相对优于其他侵袭性淋巴瘤，其中ALK阳性ALCL较ALK阴性预后好[23]，临床无症状者较有症状者预后好，儿童长期生存率高于成人[24]。目前，ALCL的治疗包括常规化疗或高剂量化疗联合造血干细胞移植等，原发性胃肠道ALCL以手术联合化疗为主，化疗方案常为CHOP等。

9 髓外浆细胞瘤（EMP）

EMP指原发于骨髓造血组织以外的浆细胞肿瘤，约占浆细胞肿瘤的4%，常发生于头颈部，原发于胃肠道的EMP罕见[25]，其中以小肠居多，其次为胃、结肠、食道，可表现为腹部不规律性疼痛，少数以消化道出血为唯一临床表现。胃肠道EMP的诊断依赖于内镜、组织活检及分子学检查，瘤细胞常表达CD38、CD138、MUM1、CD79α，部分病例表达Cyclin D1。

因EMP有较高的放射敏感性，因此一般首选放疗，剂量通常为40～60 Gy。对有肠道穿孔或梗阻等并发症的患者可选择手术切除。EMP的恶性程度较低，少数患者可见淋巴结肿大，较少远处转移或发展为多发性骨髓瘤，预后较好。

综上所述，PGIL存在较多亚型，不同亚型的诊断、治疗及预后等存在较大差异。PGIL患者的临床表现缺乏特异性，容易漏诊或误诊，内镜及病理学检查是正确诊断的关键，必要的分子生物学检查有助于诊断、治疗方案的制订及预后的判断。目前临床上常用治疗方法以化疗或放疗为主，高剂量化疗联合造血干细胞移植已被应用于部分患者，而外科手术治疗多在出现严重胃肠道并发症（如梗阻、穿孔或出血等）时进行。明确新的靶向药物在PGIL治疗中的应用价值，寻找更有效的治疗方案是今后的研究方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.15.019

A

1009-5519（2015）15-2301-03

2015-03-25）

何鸿（1987-），女，重庆忠县人，在读硕士研究生，主要从事消化专业相关方面研究；E-mail：nonamehong@163.com。

刘纯伦（E-mail：lcl728@medmail.com.cn）。