新药LCZ696在心血管疾病中的研究进展

赵 静综述，李法琦审校

（重庆医科大学附属第一医院老年科，重庆 400016）

新药LCZ696在心血管疾病中的研究进展

赵 静综述，李法琦审校

（重庆医科大学附属第一医院老年科，重庆 400016）

高血压； 心力衰竭； LCZ696； 血管经张素受体脑啡肽酶双重抑制剂

心血管疾病是一个全球性健康问题，包括高血压、心肌梗死、心力衰竭等。全球有近2 600万心力衰竭患者，美国有500～600百万，在美国和欧洲每年有超过100万人需住院治疗[1]；而在中国，心力衰竭患者至少有450万，病死率高，预后较差[2]。近年来，国内外对心力衰竭治疗主要推崇以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）为基础的抗心力衰竭药物“金三角”，即ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，在此基础上辅以其他抗心力衰竭药物治疗[3]。但尽管如此，心力衰竭Ⅲ～Ⅳ期患者仍然面临高病死率和高再入院率的难题。新药LCZ696作为首个血管紧张素受体（angiotensin receptor）和脑啡肽酶（neprilysin）双重抑制剂，在降压及心力衰竭治疗上均取得了良好的临床试验效果，且似乎在心肌梗死、肾脏保护方面也有获益趋势。该药或可成为未来心血管疾病治疗尤其是心力衰竭治疗的又一大突破。

1 LCZ696 的药理及作用机制

1.1 LCZ696的分子及生物活性 LCZ696是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体AHU377以1∶1的比例构成的新型单分子物质。其相对分子质量为0.844×103，分子式为C48H55N6O83-。

LCZ696口服给药可剂量依赖地使SD大鼠心房利钠肽增加，同样，在高血压双转基因鼠中剂量依赖地降压。在1项健康志愿者参与的随机双盲空白对照试验（n=80）中，分别单次（200～1 200 mg）和多次（每次50～900 mg，持续14 d）给予LCZ696口服，结果显示，缬沙坦的血浆浓度迅速达到高峰（1.6～4.9 h），AHU377（0.5～ 1.1 h）激活为其活性状态LBQ657（1.8～3.5 h）[4]。有研究结果显示，LCZ696比缬沙坦单用的降压效果更优[5]。

1.2 LCZ696的作用机制 LCZ696为血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂，其在血清中以缬沙坦及AHU377的活性成分LBQ657发挥作用[6]。

心力衰竭时，机体通过多种机制代偿保证维持心脏泵功能，有Frank-Starling机制、心肌肥厚、神经-体液-细胞因子代偿机制及心室重构[7]。这些代偿机制中有的开始可能是一种保护，继而对心脏、循环产生有害作用，如肾素-血管紧张素-醛酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）激活[8]。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RASS中最主要的活性成分，主要与AT结合起作用。1型血管紧张素受体（AT1）主要分布于肾脏、心脏、血管平滑肌细胞、脑等，与AngⅡ结合后产生对心血管不利结果，主要为引起血管收缩、钠潴留、内皮素分泌增加、血管加压素释放增加，激活交感神经活动，刺激心脏细胞肥大、血管生成及纤维化等推进心力衰竭发展，同时还可增加心肌收缩性，导致心律失常，刺激纤溶酶原激活物抑制剂1，刺激过氧化物生成[9]。LZC696中有效活性成分之一，即缬沙坦是一种血管紧张素受体拮抗剂（ARB），通过抑制AT1而阻断AngⅡ与AT1反应。同时，因为AT1的封锁，AngⅡ浓度增高，而增高的AngⅡ与ATⅡ结合产生与AT1相反的结果[10]。

虽然心力衰竭治疗干预的重点一直是在阻断RAAS、SNS等有害的反应通路，但心力衰竭过程中也激活了一些潜在的有益的反馈调节系统。这些反馈调节系统促进血管扩张和尿钠排泄、抑制异常生长、抑制RAAS和SNS、抑制血管加压素的释放和激活、增加副交感神经系统兴奋[10-13]。利钠肽的增加即为其中之一，其能够抑制心肌细胞肥厚[14]、降压，增加心肌细胞间质及成纤维细胞中环鸟苷二磷酸（cGMP）而抑制胶原及蛋白质合成[15]，抑制肾素及醛固酮的释放，阻止心室重塑和心律失常的发生。在心血管中发挥主要作用的利钠肽A型利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）分别在心房扩张时和心室壁压力增加时由心房和心室分泌，由中性肽链内切酶（NEP，也被称为脑啡肽）介导的C型利钠肽受体清除[13]。脑啡肽除可降解利钠肽外还可降解缓激肽和肾上腺髓质素等多种内源性血管活性多肽[16-17]。AHU377是一种前体药物，通过酵酶的脱乙基作用被激活为LBQ657[4]，LBQ657通过抑制脑啡肽酶来提高这些成分的水平，从而抵抗神经激素过分激动所致的血管收缩、钠潴留和失代偿[18-19]。

2 LCZ696 在临床研究中的作用

2.1 LZC696与心力衰竭 既往的临床试验证实，10mg依那普利能降低心力衰竭患者病死率[20-21]。McMurray等[6]共选取8 442例心功能分级Ⅰ～Ⅳ级、射血分数小于或等于40%（其中88%的患者射血分数小于35%）的心力衰竭患者，分别接受推荐最佳剂量每天2次200 mg的LCZ696或10 mg依那普利治疗，并进行随机、双盲、对照试验，通过观察心血管疾病病死率、心力衰竭相关住院率等事件重点对比LCZ696与依那普利在心力衰竭治疗中的疗效。研究结果显示，心血管病死率或心力衰竭相关住院率在LCZ696组为21.8%，而依那普利组为26.5%，较LCZ696降低率低20%（95%CI为0.73～0.87，P＜0.01），表明LCZ696较依那普利在抗心力衰竭治疗方面有显著优势。其中LCZ696组心血管病死率为13.3%、心力衰竭相关住院率为12.8%，而依那普利组分别为16.5%和15.6%，分别较前者减少了20%和21%（95%CI为0.71～0.89，P＜0.01）。同时，与依那普利相比，LCZ696大幅度地减轻了心力衰竭的症状和活动耐劳情况（P= 0.001）。该试验表明，无论是临床症状还是远期预后，LCZ696抗心力衰竭的治疗效果明显优于依那普利。有试验研究表明，LCZ696很少发生严重药物不良反应。由于该试验的目的在于观察心血管病死率优势，而因LCZ696大幅度优势的体现，使试验较预期提前结束[6]。

2.2 LCZ696与高血压 Ruilope等[22]选取1 328例年龄18～75岁轻、中度高血压患者随机接受100、200或400mg LCZ696或80、160或320 mg缬沙坦或200 mgAHU377或安慰剂治疗8周，其中1 215例完成了试验。结果显示，LCZ696组的平均坐位舒张压降低幅度明显较相对应比较剂量的缬沙坦大[平均降低血压为-2.17 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），95%CI-3.28～-1.06；P＜0.000 1]。其中，200 mgLCZ696与160 mg缬沙坦及400 mgLCZ696较320 mg缬沙坦平均坐位舒张压降压幅度差异明显（前者：平均降低血压-2.97 mm Hg，95%CI-4.88～-1.07，P=0.0023；后者平均降低血压-2.70 mmHg，95%CI-4.61～-0.80，P=0.005 5）。该试验证明，对比相对应比较剂量的缬沙坦，LCZ696具有更好的降压效果，且在200mgLCZ696与160mg缬沙坦及400mgLCZ696较320 mg缬沙坦对比降压差异大。但是LCZ696耐受性较好，无神经源性水肿发生，8周治疗中只有3例判定为与试验药物有关的严重不良事件发生，无一例死亡。

在亚洲，Kario等[23]针对LCZ696在亚洲高血压患者使用中的有效性和安全性实施了一项随机、双盲、空白对照试验。试验选取的389例亚洲患者（年龄大于或等于18岁）被随机分为试验组和对照组，分别接受LCZ696 100 mg（n=100），200 mg（n=101），或400 mg（n=96）和安慰剂（n=92）进行为期8周的治疗，通过观察受试者的动态血压结果对LCZ696在亚洲人群的有效性和安全性进行评估，共有362例患者完成了这项研究。结果表明，使用LCZ696 100、200、400 mg与空白对照组比较，舒张压基线分别下降了7.84、7.29、8.76 mm Hg（P＜0.000 1），脉压基线分别下降了4.01、5.40、6.73 mm Hg（P＜0.001）。结合亚洲人群摄入盐较多的情况，LCZ696降压与解除钠潴留相关，从理论上讲降压幅度较欧美国家高，而本试验似乎也符合这一推理。

2.3 LCZ696与心肌梗死 有动物实验研究结果显示，LCZ696可降低心肌梗死后心功能失代偿、心脏纤维化和心室重构，似乎还可减少实验性心肌梗死后肾功能损害。von Lueder等[24]选取6～8周体质量相似的斯普拉-道来大鼠（以2∶1随机分配）通过左前降支阻断建立心肌梗死模型，1周后分别接受LCZ696（68 mg/kg，n=11，实验组）或安慰剂（对照组，n=6）治疗4周，与安慰剂组比较，实验组在梗死周围区域心肌纤维化程度相对较低，而左室腔容积较对照组小15%～20%，心脏总质量较小，体内血流动力学检测提示更好的心功能保留，晚期左室舒张血流量更低、舒张室壁压力更小。腔静脉阻塞卸载显示实验组有较高的收缩末期压力-体积关系（P＜0.001）和较低的舒张末期压力-量（P=0.10）关系趋势。其结果提示，虽然不活跃的脑啡肽抑制剂前体AHU377不会影响AngⅡ激活细胞肥大和纤维化，但其活性产物LBQ657在体外只抑制心肌肥厚而不影响心肌纤维化。缬沙坦潜在抑制AngⅡ激活心肌细胞肥大和心肌纤维化。LBQ657和缬沙坦结合增加了ARB在心肌细胞单独使用时的效果。剂量依赖的BNP在所有细胞中抑制AngⅡ调停，提供了增加心脏肥大和纤维化中有益脑啡肽的长远基础[24]。

2.4 LCZ696与肾功能不全 射血分数维持患者心力衰竭治疗中血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂与ARB比较试验中，301例射血分数维持的心力衰竭患者随机接受LCZ696或缬沙坦治疗，在未接受治疗前，治疗12、36周后分别检测患者的肌酐、eGFR、胱抑素C、尿蛋白和血尿素氮。若血肌酐增加0.3 mg/dL以上和（或）2个时间点中增加大于25%则为肾功能恶化。基础检测时eGFR平均为（65.4±20.4）mL/（min·1.73 m2），试验结果表明，LCZ696治疗后eGFR平均下降1.5 mL/（min·1.73m2），较缬沙坦组下降 5.2 mL/（min·1.73 m2）低（P=0.002），而每次检测的肾功能恶化率为12%，低于缬沙坦组的18%（P=0.180），差异无统计学意义（P＞0.05）。但经36周治疗后LCZ696组的尿素氮升高2.4～2.9 mg/mmol，较缬沙坦组的2.1～2.1 mg/mmol高（P=0.016）。该试验表明，在HFpEF患者中，LCZ696较缬沙坦的eGFR保护作用更好，但尿素氮较缬沙坦升高[25]。

3 LCZ696 的不良反应

过去10年中，曾经有人试图用脑啡肽与ACEI联合，其中研究最多的为奥马曲拉，但临床试验显示，与依那普利比较，奥拉玛曲在心力衰竭治疗中无优势，且有较高的神经源性水肿和潜在的致命性不良反应，最终停止了研究[26-27]。值得庆幸的是，虽然在PARADIGM-HF试验中，LCZ696较依那普利组在神经源性水肿方面无明显优势，但目前关于LCZ696发生神经源性水肿的患者较少，虽有极少数人因为症状性低血压终止试验，但无低血压并发症发生。有研究结果显示，LCZ696在高血压合并肾功能不全患者中应用是安全的[28]，且降低eGFR疗效优于缬沙坦。但更多关于其不良反应的研究需要进一步进行。

4 小 结

在心力衰竭的反馈调节过程中，有一些反馈机制是不利的，如RAAS的激活虽可短期使心肌收缩力增加，但同时导致AngⅡ和醛固酮分泌增加，使心肌、血管平滑肌、内皮细胞等发生一系列变化，促进心室重构、心肌损伤和心功能恶化。同时也存在有益的调节，如利钠肽的增加可扩张血管、增加水钠排出，抗肾上腺素和RAS的水、钠潴留反应。而LCZ696作为首个血管紧张素受体及脑啡肽酶双重抑制剂，可抑制RAAS的激活并增加体内利钠肽等物质的浓度，较经典ACEI依那普利抗心力衰竭效果更显著，主要表现在心血管相关病死率降低、心力衰竭相关住院率降低及减轻临床症状等方面。同时，其较缬沙坦降压程度更大，在HFpEF肾功能不全患者中eGFR下降程度更小。此外，LCZ696还显示出抗心肌梗死后心室重构、心肌纤维化等潜在作用。

但不足的是，LCZ696尚未面世，大多数研究来源于Ⅲ期临床药物试验，缺乏大量临床应用数据，且相关研究中LCZ696在国外的研究对象人数较少，尚不能断定是否具有差异，对于老年高血压及心力衰竭患者的治疗疗效与安全性如何也无相应研究。但食品药品监督管理局已加快对该药的审查，应很快就会通过审核。随着LCZ696的进一步研究，该药物可能会给心血管疾病的治疗带来更多惊喜。

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2015-03-09）

国家临床重点专科建设项目（国卫办医函[2013]544号）。

赵静（1989-），女，云南彝良人，在读硕士研究生，主要从事老年心血管方向的研究；E-mail：329456856@qq.com。

李法琦（E-mail：faqili_2006@aliyun.com）。