生物标志物对急性冠状动脉综合征的诊断价值研究进展

张琼 综述 邢艳秋 审校

(1.山东省医学科学院基础医学研究所，山东济南 250062;2.济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250062;3.山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)严重威胁患者的生命与健康，是冠心病死亡的重要原因，早期发现并进行干预对于减少急性心血管病死亡事件具有重要意义。寻找一种或几种生物标志物进行检测，用于区别ACS 患者与健康人群以及判断ACS 患者冠状动脉病变的严重程度，是目前心血管领域研究的热点。本文依据ACS 冠状动脉粥样斑块破裂，炎症因子释放，血小板聚集伴血栓形成，冠状动脉痉挛，心肌组织不同程度的缺血甚至坏死，心室压力变化等病理过程［1］，将其中所涉及的因子归类为:缺血因子、坏死因子、血小板活性因子、血栓因子、血管功能障碍因子、血凝因子、压力因子及炎症因子等，对它们在ACS 中的诊断价值进行综述。

1 缺血因子

1.1 缺血修饰蛋白

心肌缺血发作后5～10 min 检测缺血修饰蛋白(ischemia-modified proteins，IMA)在血中的浓度即可发现升高［2］，近年来被美国食品药品管理局首次批准IMA 可用来评价心肌缺血，改善ACS 患者的预后。Philips 等［3］以140例急性胸痛发作的患者为研究对象，检测他们发病4 h 内血清IMA 水平，并结合患者的临床诊断，得出如下结论:IMA 的敏感性为96%，特异性为92.5%。中国学者也证实IMA 作为早期心肌缺血的灵敏标志物要优于心电图(ECG)及肌钙蛋白(cTn)及肌红蛋白(myoglobin，Mb)。

1.2 高敏肌钙蛋白

高敏肌钙蛋白T(high-sensitivity troponin T，hs-TnT)对ACS 诊断及其危急值的临界值(cutoff)［4］已被学者探讨过。研究结果表明，hs-cTnT 具有较高的阴性预测值和阳性预测值，是诊断ACS 敏感而特异的生化指标。hs-cTnT 诊断 ACS 的最佳临界值为0.03 ng/mL;hs-cTnT 界定ACS 危急值的最佳临界值为0.10 ng/mL。高敏肌钙蛋白I(high-sensitivity troponin I，hs-TnI)诊断发病3 h 内就诊的ACS 的受试者工作特征(ROC)曲线下面积达到0.945，当取0.046 ng/mL 为临界值时，hs-TnI 诊断ACS 的敏感性为90.3%，特异性为88.7%，与普通TnI 相比(敏感性67.7%，特异性87.1%)，在保持其高特异性的同时明显提高了敏感性［5］。因此，现如今已被中国一些大型医院的心内科、急诊科广泛采用。

1.3 髓过氧化物酶

Daugherty 等［6］用免疫染色方法发现，在动脉粥样硬化的早期，病变富含脂质区域的胆固醇裂缝中存在着大量的髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，证实了MPO 参与形成动脉粥样硬化斑块，并加速动脉管壁的氧化及斑块破裂，与ACS 的发生率密切相关。MPO释放不是心肌损害的结果，它先于心肌损伤，由于病理生理过程中循环血中MPO 出现在超敏C 反应蛋白(hs-CRP)和肌钙蛋白I(cTnI)之前，因此血浆MPO 对早期诊断ACS 的价值要优于hs-CRP 和cTnI［7］。

1.4 心脏型脂肪酸结合蛋白

Matsumoto 等［8］收集1 283例心肌梗死恢复期患者的血清，平均随访1 785 d，其中176例(14%)发生不良事件(死亡81例，再发心肌梗死44例，心力衰竭51例)，心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)升高(＞6.08 ng/mL，n=224)组的病死率和心力衰竭发生率高于H-FABP＜6.08 ng/mL组，分别是(18.3% vs 3.8%;10.3% vs 2.6%，P＜0.001)，但是再发心肌梗死发生率无差异，提示H-FABP 可预测心脏不良事件的发生。Kilcullen等［9］研究了H-FABP 联合cTn、hs-CRP 和GRACE 评分，用于评价对ACS 预后的影响，提示H-FABP 有很好的预后价值，特别对不稳定型心绞痛患者的全因死亡预测价值更高(调整后HR 11.35)。郭明海等曾做过研究，开通梗死相关血管后即刻抽血，测定H-FABP浓度，可对首次急性心肌梗死(AMI)患者心肌梗死面积进行早期准确估测。

1.5 血清生长分化因子-15

Schaub 等［10］在一项前瞻性探索血清生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)对急性胸痛患者早期诊断和危险分层的意义的试验中对646例未选择的急性胸部疼痛患者进行分析及比较。在此试验中，AMI 的最终诊断病例数为115例(18%)，GDF-15 在AMI 患者中的表达水平显著高于不典型胸痛的患者，经过多元线性回归分析:hs-cTnT、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)与GDF-15 显著独立相关，且GDF-15 具有更高的准确率。Eggers 等［11］发现在急性胸痛患者的研究中，除了临床症状、ECG 和cTn外，GDF-15 可提供很好的预测价值，并且有助于胸痛患者的早期危险分层。

2 坏死因子

2.1 cTn

cTn 被认为是诊断ACS 及对其危险分层的金标准，但由于其可在非ACS(如急性心包炎、急性心肌炎、心力衰竭等)及某些非心脏疾病(如慢性肾功能不全、蛛网膜下腔出血、急性肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、剧烈运动等)中升高可能导致在诊断和选择治疗方案时带来过度治疗和误诊［12］。临床医师应意识到cTn 阳性的非心肌损害原因，以及其病理生理学机制和临床意义，尽量避免不必要的治疗和监护。

2.2 Mb

Mb 的功能为运输并储存氧气，参与葡萄糖氧化。Mb 常用于诊断ACS 的各种生化项目，心肌损伤时，Mb 的灵敏度非常高，通常在ACS 后2 h 即出现异常，2～4 h 达到高峰，这与彭文［13］的报道一致。因Mb 经肾排出，所以肾功能异常的疾病也会使Mb 升高。在胸痛发作的8 h 内Mb 的诊断灵敏度高于肌酸激酶同工酶(CK-MB)［14］。急性胸痛发生后6～10 h Mb 检测正常可基本排除心肌梗死的可能，由于Mb 受骨骼肌Mb 影响，为鉴别Mb 的增高是由于心肌梗死还是骨骼肌损伤必须结合临床病史［15］。

2.3 高敏肌钙蛋白

如上所述。

3 血小板活性因子

可溶性配体40(soluble CD40 ligand，sCD40L):存在于血小板胞质中，当血小板被激活时即转运至血小板表面形成膜结合型sCD40L，其胞外部分被分解成游离sCD40L，进入血液循环即成为sCD40L［16］。循环血中的sCD40L 主要由激活的血小板产生(＞95%)［17］，体内血小板的激活状态可以由外周血中sCD40L 的水平反映出来。近期研究表明，sCD40L 在动脉粥样硬化发生发展中有重要作用，通过诱导多种与动脉粥样硬化相关炎症因子表达，促进粥样斑块形成并且增加其不稳定性［18］。

4 血栓因子

4.1 纤维蛋白原

纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)可启动凝血反应并促进血栓形成，不稳定型心绞痛患者在发生心肌梗死前，常有血浆FIB 水平升高现象，且心肌梗死面积也与FIB 水平密切相关［19］。已有文献［20］报道结果显示，血浆FIB 与冠心病事件呈正相关，血浆FIB ＞3.5 g/L 是心脑血管病的强烈危险因子;在心肌梗死的患者中，再梗死多发生在FIB≥7.5 g/L 的患者，提示可将FIB作为ACS 发生的一个强预测因子。

4.2 D-二聚体

粥样斑块破裂是导致动脉血栓发生的病理基础。粥样斑块中存在高浓度组织因子［21］，斑块崩解导致组织因子与循环血液接触，凝血系统被激活，促使急性血栓的形成。Barakett 等［22］认为D-二聚体水平变化与心脏损害相关。血浆D-二聚体水平增高与急性胸痛患者死亡风险间可能具有一定相关性［23］。

5 压力因子

5.1 BNP

最新研究发现BNP 水平在评估心肌缺血及冠状动脉病变的程度方面有重要意义。McCullough 等［24］分析了32 篇研究对象＞100例ACS 患者的文章的原始数据，发现血浆BNP 浓度与左主干或多支冠状动脉病变有关。国内一项最新研究也显示，3 支冠状动脉病变及左主干狭窄的ACS 患者，其BNP 水平明显高于1 支冠状动脉病变和其他冠状动脉狭窄者，并与Gensini 积分呈正相关，以BNP ＞310 ng/L 预测左主干狭窄的灵敏度为84.2%，特异度为70.5%［25］。由此可见，ACS 患者的血浆BNP 浓度较高往往提示心肌缺血或梗死的程度较重，可能存在左主干或多支冠状动脉病变。

5.2 和肽素

LAMP 研究［26］通过对近1 000例心肌梗死的患者进行平均342 d 的随访后发现，血浆和肽素水平明显升高多见于因心肌梗死死亡或继发心力衰竭的患者。Reichlin 等［27］测量490例在急诊室中提示有AMI 症状的患者的血浆和肽素水平，结果发现确诊为AMI 的81例患者血浆和肽素水平较其他患者有明显升高。和肽素在排除AMI 方面有重要作用:当和肽素＜14 pmol/L 且cTnT≤0.01 ng/L 时排除AMI 的阴性预测值达到99.7%，灵敏度达到98.8%。Keller 等［28］研究发现，联合测量和肽素cTn 有助于胸痛的早期诊断，对心肌梗死有较高的阴性预测值，有助于早期明确地诊断心肌梗死。

6 其他

6.1 脂蛋白相关性磷脂酶A2

脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)通过水解位于动脉内膜低密度脂蛋白最外层上的磷脂［29］，生成游离的氧化脂肪酸和溶血卵磷脂，后二者是促炎症介质，有研究认为Lp-PLA2 比C 反应蛋白(CRP)更能准确地对冠心病的风险进行预测［30］。Lp-PLA2 稳定的生物学活性和血管内特异性［31］使我们更易应用于临床。自2000 年以来，超过15 篇前瞻性研究表明高水平的Lp-PLA2是冠心病的危险性预测因子［32］。

6.2 基质金属蛋白酶-9

基质金属蛋白酶属于锌离子依赖性的内源性蛋白酶家族，而此蛋白酶家族是降解细胞外基质所必需的，在基质合成和分解过程中起关键作用。其中基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)在细胞外基质的重塑过程中尤为重要。研究显示，不稳定斑块中MMP-9 活性高出稳定性斑块的3～5 倍，它通过分解动脉粥样硬化斑块的纤维帽，使其变薄、破裂，在ACS 的发病机制中起着至关重要的作用。最近，Fiotti 等［33］发现ACS 患者斑块组织中MMP-9 含量明显增高，提示MMP-9 对ACS 早期患者进行诊断及评估预后有一定的临床价值［34］。

7 炎症因子

炎症因子包括:CRP、MPO、白介素-6、白介素-18、单核细胞趋化蛋白-1 等，由于这些因子较上述因子不具有明显的心脏特异性，因此当血清中炎症因子大量升高时，临床医生要根据患者临床症状和体征对以上心脏生物标志物进行有针对性的检测。

8 总结

诊断ACS 并对其进行危险分层无论对于科学研究还是临床工作都至关重要。病史、体格检查、ECG、患者的症状以及提示ACS 的心脏生物标志物目前都融入对ACS 患者病死率和心脏不良事件的估计。cTn仍是首选的检测心肌损伤的标志物，是美国心脏病学会和欧洲心脏病学会提出的对心肌梗死重新定义的首选标志物。一个新的心脏生物标志物的理想特性为:(1)可对该生物标志物进行精确的测量:①准确和可重复的分析方法;②分析前的问题，如对样品稳定性的评估;③确定的正常人和患者的一般参考范围。(2)该生物标志物能提供新的信息:①多项研究证实该生物标志物与ACS 的发生有高度一致的相关性;②可改进目前用于ACS 诊断及危险度分层的方法;③上限值要经过一个以上研究的证实。(3)该生物标志物有助于临床医生管理ACS 患者:①比现有的诊断性测试具有更优越的性能;②有证据表明经过治疗，ACS的危险性得到控制，即该生物标志物可以指导临床治疗和护理。

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