单病例随机对照设计研究现状与中医辨证论治的思考*

蹇文渊 ，路雪婧 ，段俊国

1成都中医药大学，四川 成都 610073；2成都中医药大学附属医院国家中药临床试验研究(GCP)中心

在医疗过程中，哪种治疗方式更加适合病人，是医生和患者最关心的问题。随机对照试验(randomized cont rol led t rials，RCT)是临床评价药物有效性和安全性的常用有效方法，也是最令人信服的试验方法。然而RCTs设计某种程度上是用于特定群体的最优的平均治疗效果［1］，临床医生决定哪种“平均治疗效果”药物用于个体时，常出现“哪种药物更适合病人”的疑问。单病例随机对照试验(randomized cont rol led t rials in individual patient，N-of-1)的出现及应用，可能在某些方面解决这些问题。

1 N-of-1的特点

1.1 N-of-1的概念 N-of-1是以单个病例自身进行的多周期，随机，双盲，药物与安慰剂(或另一种药物)交叉比较，利用标准化测量其疗效的试验。根据个体病例自身用药后的疗效信息，选择其中更佳的治疗方式［2］。

1.2 适合N-of-1的医学特征 1)所用药的疾病必须是慢性的而且比较稳定；2)所用药物的半衰期应较短；3)患者应有比较迅速的生物学效应；4)利用目前公认的测量标准，药物的疗效应该能通过此方式被测定；5)所用药物并不能治愈该疾病［3］。

1.3 N-of-1的作用

1.3.1 作为随机双盲对照试验的补充 N-of-1可作为罕见病的试验设计，而随机双盲对照试验较难完成。

1.3.2 对药物进行评价 由于单个病例可以进入试验，对早期的新药疗效评价可起筛选作用，同时对RCTs后药物疗效也可进行个体化评价。

1.3.3 启发作用 可能发现在异质人群中对某药物治疗敏感的特殊人群中的亚组。

1.3.4 多种药物中剂量的调整 通过试验可以对病人从多种药物中选择出最优药物和该药物的最适剂量［4］。

1.4 实施N-of-1必须满足的条件 1)受试者知情同意；2)医生或病人应该对现有的治疗方案存在质疑；3)待评价的药物应能够快速起效，并在停药后作用快速消失；4)非自愈性疾病，病情稳定，需要长期治疗者［5］。

1.5 应用N-of-1所作的临床试验 当疾病是慢性或者复发性的，治疗药物具有能够在用药后起效，停药后快速消失，在当病人和医生愿意用其进行临床治疗或试验时，N-of-1是可行的［6］。在过去20年里，国外学者对应用N-of-1评价个体治疗效果作了一定量的临床试验。例如：氧气对于具有短暂性劳力性血样不足的慢性阻塞性肺疾病患者的疗效，Nonoyama ML等［7］纳入该类病人27例进行氧气、安慰剂交叉对照双盲个体试验，得出结论：该研究并不能改变对于短暂性劳力性血样不足的慢性阻塞性肺疾病患者不长期使用氧疗的治疗标准，但N-of-1能确定患者从中受益；N-of-1试验：塞来昔布与缓释扑热息痛对骨关节炎的治疗作用，Yel land MJ［8］等通过塞来昔布与缓释扑热息痛对基于社区来源的59名患者进行多周期，随机，双盲，交叉比较，观察得出N-of-1在骨关节炎的治疗方面能提供一个理性有效的方法从而去选择药物，对于大多数病人来说缓释扑热息痛更优；应用N-of-1观察儿童患者中局部应用维他命E预防由化学疗法诱发的口腔黏膜炎疗效，通过应用维他命E和安慰剂作对照，纳入16名儿童患者进行N-of-1试验，得出维他命E并不能改善由阿霉素诱发的口腔黏膜炎［9］；奎宁治疗骨骼肌痛性痉挛的有效性［10］，糖尿病性神经病变的治疗研究［11］，抗组胺剂治疗异位性皮炎［12］，抗高血压药物疗效研究［13］等。从研究者所作的临床试验分析，对N-of-1入组的病种也是经过严格选择的，并非所有疾病都适合应用N-of-1。

2 N-of-1的优势

2.1 个体化治疗，患者易于接受与参与 医生与患者希望的治疗是针对个体化的特点与身体反应，而不是单纯的“大多数需要那样的治疗”而治疗，或者根据研究分析结果得出的治疗［14］，N-of-1提供了对个体病人有益或有害的更加客观的证据，这就让患者参与进自己病情的管理中［15］。与RCTs不同的是，N-of-1并不针对整个群体中最优的“平均效果”，而是针对个体患者采取最优的治疗手段，同时患者自身也能参与对自己病情的积极掌控，易于接受与参与到临床治疗或医学试验中。英国一项早期研究表明N-of-1提供了一种对个体患者最好的治疗方案，病人能够认识到与接受这种方式对自身个体的治疗［16］。澳大利亚研究者采访参加过N-of-1试验的患者，其中包括42例骨关节炎病人和21例注意力不集中症(attention def icit hyperactivity disorder，ADHD)的儿童。通过调查发现：N-of-1的接受度较好，患者在试验的过程中学习到该疾病的相关知识，增加了对自己病情的认识和理解，这使得试验更加容易控制，也提供了一种方式来改善医生-病人的交流，并且鼓励病人参与治疗方案的决定［17］。

2.2 增强治疗精确性 Gabler NB等［18］对1985-2010年有关N-of-1和个体治疗文献作的系统回顾，研究得出：N-of-1是一种非常有用的工具，可以在各种治疗手段中选择更佳的治疗手段，增强其治疗的精确性。另外为了使META分析和治疗效果的异质性(heterogeneity of t reatment ef fects，HTE)分析更加容易，研究者在报告N-of-1的时候应该描述个体的信息。

2.3 所需样本量少，信息可靠 某些临床领域中，纳入患者存在巨大挑战。RCTs虽然作为临床评价的金指标，但入选条件，评价方法严格的情况使得RCTs在纳入病人与保留患者方面都存在巨大的困难，因此具有一定的局限性。和传统的RCTs相比，N-of-1利用较少的样本量可以得到试验参与者干预与治疗相关的可靠信息，但对于患者症状和治疗方案选择应更加谨慎，结果的测量也必须是可靠易测的［19］。因此N-of-1在少见病的患者纳入以及RCTs纳入困难的某些与年龄相关的疾病方面更加有优势，同时对于RCTs也是一种补充。

2.4 易于管理，节约成本 Scuf fham PA等［20］通过搜集3个N-of-1临床试验的资源利用、治疗方式、病人健康状况等信息，对其管理变化、花费等做描述性研究，结果表明：当一些疾病的治疗方式不确定时，N-of-1是一种确定最佳治疗方式的有效方法。利用这种基于证据的方法，病人和医生可以选择最优的治疗手段以达到节省开支的目的。同时，由于N-of-1临床过程中接受度高，也可能为那些长期使用昂贵药物的病人提供这种方法，使病人选择对自身更好的药物，以减轻不必要的经济负担。

3 中医药研究与N-of-1

3.1 中医药研究应用N-of-1的可能性 中医药学是根植于中华文化土壤中的一门自成体系的传统医学，与现代西方医学在思维方式，研究方法，诊断以及治疗措施方面有着巨大差异，其在治疗上强调辨证论治，重视对人体的整体调节，其对机体是多层次、多环节、多靶点的作用及在此基础上产生的整体调节。中医辨证论治时除考虑患者的病情外，将患者所处的地理环境、气候特点、时间因素、体质因素作为论治的参考。是典型的“个体化诊疗”方法。而N-of-1是专门针对单个患者进行设计的方法，这与中医的个体化诊疗理念相一致。N-of-1不仅遵循了传统的RCTs的原则，同时针对单个病例的研究又避免了因个体差异而带来的影响，由于是针对单个患者受益的研究，能够提高患者的依从性，不同患者的单个病例的随机对照试验的研究结果也可以进行统计学合并，以得出具有推广意义的结论，这些优点使N-of-1成为评价中医药疗效的可行方法。

3.2 中医药研究应用N-of-1的局限性 辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，是中医理论的核心和精髓。因此对“证”的疗效评价是中医药研究的独有特色。但因整个诊疗思维和实践内容的复杂性以及作为实践和研究中既是主体又是客体的人所具有的主观性和复杂性，令中医证的诊断具有主观性、非线性、多维性、动态性、模糊性的特点。而简单运用N-of-1方法，不能全面评价中医药的临床疗效；其次患者病情的发展变化，环境、气候、心理因素也可能有较大变化等，可使基线不一、影响可比性；再次样本及数据较少，犯Ⅱ型错误(得出假阴性结论)的可能性增大。

4 讨论

N-of-1将传统RCTs与个体病例进行结合，更加科学，更加人性化，其“个体化”的诊疗理念和方式为中医药研究应用N-of-1提供了桥梁，但同时有许多需要解决的难点。我们应充分利用现有条件，努力探索建立一套既符合现代科学研究一般原则和国际通行标准，又能够充分反映中医药临床疗效且为国内外认可和接受的具有中医特色的临床疗效评价体系，为中医药的发展和推广创造更有利的证据和条件。

［1］ A ltman DG.Practical statistics formedical research［M］.London：Chapman&Hall/CRC，1991：1-9.

［2］ Guyatt GH，Keller JL，Jaeschke R，et al.The N-of-1 random ized controlled trial:clinical usefulness our three year experience［J］.Ann Intern Med，1990，112(4):293-299.

［3］ Guyatt G，Sackett D，Taylor D，et al.Determining optimal therapy-Randomized trials in individual patients［J］.N Engl J Med，1986，314(14):889-892.

［4］ Lindberg G.Single case studies in clinical trials［J］.Scand JGastroenterol Suppl，1988，147:30-32.

［5］ Guyatt G，Sackett D，Adachi J，et al.A clinician's guide for conducting random ized trials in individual patients［J］.CMAJ，1988，139(6):497-503.

［6］ Hankey GJ.Are n-of-1 trials of any practical value to clinicians and researchers［M］.Amsterdam：Elsevier，2007：231-244.

［7］ Nonoyama ML，Brooks D，Guyatt GH，et al.Effect of oxygen on health quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease w ith transient exertional hypoxemia［J］.Am JRespir Crit Care Med，2007，176(4):343-349.

［8］ Yelland MJ，Nikles CJ，McNairn N，et al.Celecoxib compared with sustained-release paracetamol for osteoarthritis:a series of n-of-1 trials［J］.Rheumatology(Oxford)，2007，46(1):135-140.

［9］ Sung L，Tom linson GA，Greenberg ML，et al.Serial controlled N-of-1 trials of topical vitam in E as prophylaxis for chemotherapy-induced oralmucositis in paediatric patients［J］.Eur JCancer，2007，43(8):1269-1275.

［10］ Woodfield R，Goodyear-Sm ith F，Arroll B.N-of-1 trials of quinine efficacy in skeletal muscle cramps of the leg［J］.Br J Gen Pract，2005，55(512):181-185.

［11］ Hoogwerf BJ.Amitriptyline treatment of painful diabetic neuropathy:an inadvertent single-patient clinical trial［J］.Diabetes Care，1985，8(5):526-527.

［12］ Nuovo J，Ellsworth AJ，Larson EB.Treatment of atopic dermatitisw ith antihistam ines:lessons from a singlepatient random ized clinical trial ［J］.J Am Board Fam Pract，1992，5(2):137-141.

［13］Chatellier G，Day M，Bobrie G，et al.Feasibility study of N-of-1 trials with blood pressure self-monitoring in hypertension［J］.Hypertension，1995，25(2):294-301.

［14］ Larson EB.N-of-1 trials:a new future［J］.J Gen Intern Med，2010，25(9):891-892.

［15］ Madhok V，Fahey T.N-of-1 trials:an opportunity to tailor treatment in individual patients［J］.Br J Gen Pract，2005，55:172.

［16］ Brookes ST，Biddle L，Paterson C，et al."Me's me and you's you":Exploring patients'perspectives of single patient(n-of-1)trials in the UK［J］.Trials，2007，8(10):1-8.

［17］ Rodnick JE.Australia:the N of 1 trial，an underappreciated research method［J］.Fam Med，2006，38(1):63.

［18］ Gabler NB，Duan N，Vohra S，et al.N-of-1 trials in the medical literature:a systematic review［J］.Med Care，2011，49(8):761-768.

［19］Nikles J，M itchell GK，Schluter P，et al.Aggregating single patient(n-of-1)trials in populations where recruitment and retention was difficult:the case of palliative care［J］.J Clin Epidem iol，2011，64(5):471-480.

［20］Scuffham PA，Nikles J，M itchell GK，et al.Using N-of-1 trials to improve patient management and save costs［J］.J Gen Intern Med，2010，25(9):906-913.