双胎妊娠一胎胎死宫内研究进展

高丽丽，杨剑秋

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京1007302北京市朝阳区妇儿医院妇产科，北京100021

双胎妊娠一胎胎死宫内研究进展

高丽丽1，2，杨剑秋1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京1007302北京市朝阳区妇儿医院妇产科，北京100021

双胎妊娠;双胎之一胎死宫内;绒毛膜性

近30年来，随着促排卵治疗和辅助生育技术，如体外受精-胚胎移植术 (in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)的广泛开展，多胎妊娠的发生率明显增加［1］。多胎妊娠与单胎妊娠相比，围产儿死亡风险更高。多胎妊娠中双胎约占98%，双胎妊娠一 胎胎死宫内 (single intrauterine fetal death，sIUFD)是双胎妊娠严重的并发症之一。sIUFD可以发生在任何孕周，对胎儿有着潜在的、深远的影响，如存活儿死亡率增加、围产儿高发病率及存活儿远期后遗症等［2］。笔者就近年来sIUFD研究进展进行综述。

双胎妊娠一胎胎死宫内的发生率、病因学及发生机制

一胎胎死宫内不同孕周的定义及发生率

在发达国家，围产儿死亡率低于10%，而双胎妊娠围产儿死亡率比单胎妊娠高4～7倍［3］。双胎妊娠发生sIUFD可明显增加存活儿的发病率及死亡率。早孕期发生 sIUFD称消失双胎综合征 (vanishing twin syndrome，VTS)，即早孕期超声见2个妊娠囊，数周后再次复查超声仅见一个胎儿。消失双胎的发生率很难确定，主要因为死亡胚胎可能融合于胎膜上而在产后胎盘检查过程中被忽略，Murphy［4］报道消失双胎的发生率可能高达29%。产前双胎之一胎死宫内 (antepartum single twin demise)指发生于妊娠14周后的sIUFD。Enbom等［5］报道产前双胎之一胎死宫内的发生率为2.5%～5.0%，并且可明显增加存活儿的发病率及死亡率，认为单绒毛膜 (monochorionic，MC)双胎围产儿丢失率和神经系统损伤的风险是双绒毛膜(dichorionic，DC)双胎的3～4倍。

一胎胎死宫内的病因学

导致双胎妊娠sIUFD的原因较多，主要为胎儿及母体因素。

胎儿因素:胎儿结构先天性异常是sIUFD发生的主要因素，不管有无染色体差异［6］，如双胎之一无头无心、先天性心脏病及其他脏器发育异常。谯小勇等［7］对34例双胎妊娠发生sIUFD的研究显示，死胎胎儿畸形率为11.8%。

脐带因素:包括脐带扭转、脐带缠绕、脐带打结及脐带绕颈等，脐带扭转和狭窄可使胎儿血运受阻而发生胎死宫内。刘海意等［8］对14例双胎妊娠sIUFD的研究显示，脐带缠绕导致的死亡占35.7% (5/14)。

胎盘因素:双胎输血综合征 (twin to twin transfusion syndrome，TTTS)是MC双胎发生sIUFD的最常见原因，发生率为10% ～15%［9］。另外，选择性胎儿宫内生长受限 (selective fetal growth restriction，sFGR)也可导致 sIUFD。赫英东等［10］报道13例双胎妊娠发生sIUFD病例中，胎盘因素3例，其中2例为TTTS。

母体因素:孕妇患有妊娠期高血压、糖尿病、心脏病等均可增加sIUFD的发生率。陆琼等［11］报道23例双胎妊娠中3例合并母体并发症，其中1例为重度子痫前期并妊娠期糖尿病，1例妊娠期肝内胆汁淤积。

其他不明原因:单胎妊娠发生死胎后，有将近1/4原因不明。双胎妊娠并发症较单胎妊娠明显增加，且胎儿间互相影响，因此明确死因更为困难。据文献报道，未明确死因的sIUFD所占比例为55%［12］。

不同膜性一胎胎死宫内的发生机制

MC双胎的高sIUFD发生率主要与胎盘血管结构效应及胎儿分配胎盘程度有关。MC双胎常会出现两胎儿胎盘间血管吻合，血流在这些吻合血管中平均分配。但约15%的MC双胎会并发TTTS和sFGR，这主要是由于吻合血管和不均衡胎盘分配单位间产生的血流动力学失衡引起［13］。MC双胎的这些并发症导致了高sIUFD发生率，早前研究表明孕26周前的MC双胎sIUFD比DC双胎sIUFD高12倍［14］。随着胎儿镜的广泛使用，MC双胎早期sIUFD发生率已明显降低［15］。中晚孕期MC双胎sIUFD发生率较早孕期低，但仍比同孕周DC双胎sIUFD发生率高。MC双胎足月sIUFD发生的原因不甚清楚，可能为双胎贫血-红细胞增多序列征 (twin anemia-polycythaemia sequence，TAPS)、急性胎儿充血、先天性异常和隐匿性胎儿宫内生长受限。TAPS是MC双胎的一种特殊并发症，是通过直径＜1 mm血管吻合发生的慢性输血，TAPS可以自然发生，也可发生于胎儿镜激光凝固吻合血管后。单绒毛膜双羊膜囊 (monochorionic diamniotic，MCDA)的TAPS自然发生率为3%～5%［16］。由TTTS所致TAPS很少发生于产前，常发生于分娩过程中。MC双胎孕26周前 sIUFD的发生主要因其相关的并发症，如TTTS、sFGR;孕26周后发生sIUFD的原因有TAPS、急性胎儿充血、先天性异常和胎儿生长受限。MC双胎胎儿结构异常可使sIUFD发生率增加2～4倍，尤其是先天性心脏病［17］。DC双胎sIUFD发生的主要原因是胎儿生长受限，尤其是两胎儿大小差异超过25%。另外，无论是MC双胎还是DC双胎，分娩孕周也是一个导致sIUFD的重要因素［15］。

双胎妊娠一胎胎死宫内的诊断方法及孕周核对

一胎胎死宫内的诊断

双胎妊娠sIUFD在早孕期可出现阴道流血等先兆流产症状，中晚孕期孕妇常感觉胎动减少，有时阴道有血性分泌物，多普勒超声仅闻一个胎心。临床诊断主要依据超声检查，早孕期超声可见2个妊娠囊，数周后再次复查仅见一个胎儿，则可诊断为VTS。孕中晚期双胎妊娠发生sIUFD诊断，包括胎儿超声声像显示胎心搏动与胎动消失，胎儿形态可无明显变化，亦可出现颅骨重叠或塌陷，胎儿脊柱及肋骨变形［18］。亦有在胎儿娩出后，检查胎盘见纸样胎儿 (fetus papyraceous)［19］。

核对孕周及评估膜性

正确评估孕周对sIUFD的临床处理非常必要。大量证据表明，孕11～14周双胎妊娠使用单独头臀长 (crown-rump length，CRL)便能够可靠核对孕周;其后可使用胎儿头围核对［20］。目前尚无统一的针对IVF-ET妊娠核对孕周的方法，有人选用取卵时间推算孕周，也有人选用胚胎移植时间推算孕周［21］。为了克服这种限制，建议在孕11～14周采用测量CRL核对孕周，包括IVE-ET妊娠。双胎妊娠围产儿的发病率及死亡率决定于绒毛膜性，MC双胎较DC双胎有更复杂的并发症，因此测定绒毛膜性是处理双胎妊娠最关键的一步。早孕期超声提示两个不同的胎盘和人字形或T字形是确定绒毛膜性可靠的指标。

双胎妊娠一胎胎死宫内对存活儿的影响

双胎妊娠sIUFD对存活儿的影响与胎死宫内发生的时间及绒毛膜性有关。早孕期发生sIUFD对存活儿是否发生不良影响目前尚存在争议;中晚孕期发生sIUFD对存活儿有实质性不良影响［2］。早产是MC和DC双胎妊娠中均较为常见的并发症，早产会导致极早产儿出现一系列后遗症，包括新生儿死亡、肺发育不良和坏死性小肠结肠炎。最近一项系统性回顾分析报道，34周前的早产风险不受绒毛膜性影响，MC双胎sIUFD早产发生率为68%，DC双胎sIUFD早产发生率为57%，包括医源性早产和自发性早产［22］。存活儿的预后相反，与sIUFD发生孕周有关。20～24周发生sIUFD，若两个胎儿为不同性别，有12%早产儿存活;37周后发生的sIUFD，存活儿上升至98%。若两个胎儿为相同性别，20～24周发生sIUFD，有8%早产儿存活;37周后存活儿上升至85%。MC双胎发生sIUFD的风险更高，主要因为胎盘血流动力学改变引起。因胎儿死亡后血压下降，存活胎儿的血流通过胎盘间吻合血管流向死亡胎儿，而使存活胎儿发生急性循环血量减少，各脏器缺氧，尤其对大脑组织影响较大。最近研究报道，双胎妊娠sIUFD后，存活儿的死亡率在MC双胎中约为12%，而在DC双胎中约为4%［2］。

双胎妊娠一胎胎死宫内母体及存活儿监测指标

母体监测

双胎妊娠发生sIUFD后，应定期监测患者的凝血功能，包括血小板计数、凝血四项、血浆鱼精蛋白副凝试验 (3P试验)、D-二聚体 (D-dimer)及纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation product，FDP)，并密切观察皮肤、黏膜有无瘀斑、瘀点及牙龈出血。32周前14～20 d 1次，32周后10 d 1次，以便及早发现凝血功能异常。Plesinac等［23］报道，血小板计数可作为sIUFD双胎中存活儿预后的一个预测指标，认为母体血小板计数增加可能使存活儿预后不良。

存活儿宫内监测

双胎发生sIUFD后对存活儿作全面的超声检查有助于发现胎儿异常，推荐每2周通过超声评估胎儿生长情况及羊水量［4］。同时应用多普勒技术，尤其是测量胎儿大脑中动脉收缩期峰值速率对评估胎儿贫血及确定宫内输血对存活儿是否有益具有重要作用。定期行胎儿大脑超声检查有助于发现存活儿脑损伤征象。O'Donoghue等［24］对121例发生sIUFD孕妇每周行胎儿颅脑超声检查，发现6例 (4.9%)在sIUFD发生1～2周后产前超声出现异常。sIUFD发生后多长时间神经系统损伤能够出现影像学表现目前尚存争议。Jelin等［25］一项胎儿磁共振成像研究指出，在sIUFD发生后3周对存活儿行磁共振成像检查，对大脑组织缺血及皮质改变的发现优于超声检查。sIUFD发生后，存活儿向死胎供血的血流动力学改变使得存活儿贫血、组织器官缺氧及酸中毒，在sIUFD发生后24～48 h内行存活儿脐血采集有助于临床医生了解存活儿血红蛋白水平及评估有无酸碱失衡［4］。

双胎妊娠一胎胎死宫内终止妊娠的时机与方式

截至目前，尚无文献明确报道sIUFD双胎分娩的最佳孕周。若sIUFD发生在早孕期，终止妊娠的时机目前尚存争议，一般认为死胎对母体及存活儿无明显影响，在严密监测下可妊娠至足月，与单胎妊娠分娩方式基本相同［2］。若sIUFD发生于中孕期，应行超声检查了解存活儿有无结构畸形。DC双胎发生sIUFD后未合并其他产科因素不推荐在38周前进行干预; MC双胎发生sIUFD后分娩孕周亦存在争议，多数学者建议38周分娩，也有部分学者建议32～34周间分娩。Wood等［26］对加拿大1992年至2007年Alberta地区的17 724例双胎妊娠采用回顾性队列研究评估双胎妊娠分娩最佳孕周，包括236例产前sIUFD双胎，26例产时sIUFD，244例新生儿死亡。结果表明sIUFD发生率在孕38周时达到顶峰，约为0.7%;多数MCDA双胎sIUFD发生于足月后 (14/25)，其中37周sIUFD的发生风险为 2.3/1000，而 38周则上升到 17.4/ 1000。所得结论是，为使sIUFD和新生儿死亡发生风险相平衡，建议MCDA双胎36周分娩，而DC双胎可至37周分娩。赫英东等［10］对13例双胎sIUFD患者的研究显示，13例患者中7例MC双胎，其中4例行期待治疗，最终2例孕37周顺产，1例期待治疗1周后因母体凝血功能障碍行引产，1例母体合并重度子痫前期孕36+1周顺产;7例MC双胎均为阴道分娩，分娩最小孕周为29+4周，最大孕周37+4周，分娩活婴5名 (1名因母体凝血功能障碍行致死性引产)。6例DC双胎 (其中接受期待治疗4例)，最终1例孕37周行剖宫产分娩，1例因胎盘早剥于孕35周剖宫产分娩，1例因胎膜早破于孕35+4周分娩，1例因胎膜早破、宫内感染于孕29+4周分娩;6例DC双胎中3例剖宫产分娩，其余为阴道分娩，分娩活婴5名 (1名孕26+1周流产)。阴道分娩不是sIUFD双胎分娩的禁忌，因此对于有阴道试产条件者，应考虑阴道试产，但死亡胎儿的存在会增加难产的发生。由吻合血管造成的急性TTTS，需考虑行剖宫产终止妊娠。

双胎妊娠一胎胎死宫内存活儿的预后

影响存活儿预后的主要因素包括死胎发生孕周及绒毛膜性。DC双胎存活儿的预后主要与孕周有关，MC双胎主要危险在于存活儿因缺血造成脑损伤和存活儿死亡。Senat等［27］报道了22例sIUFD后存活儿脐血检测结果，发现13例存活儿出现贫血并进行了宫内输血治疗;另外9例存活儿无贫血，且预后良好。13例宫内输血存活儿中6例生后神经系统发育正常，3例影像学提示大脑异常而终止妊娠，2例在宫内输血治疗后24 h胎死宫内，2例出现早产 (1例发生于34周，早产儿生后1个月出现神经系统异常;1例发生于29周，早产儿出生后死亡)。有文献报道，34例发生sIUFD的双胎妊娠存活儿中胎儿窘迫发生率26.5% (9/34)，围产儿死亡率17.6%(6/34)，对存活儿远期影响主要是脑损害，表现为脑瘫、语言运动发育异常及其他神经系统异常;34例sIUFD中脑瘫发生率8.8% (3/34)，其他脑损害发生率11.8% (4/34)［7］。杨蕊等［28］对16例发生sIUFD的新生儿进行追访，发生早期新生儿死亡1例，存活者追踪时限为出生后6个月至14年，其中1例3岁时出现脑瘫，其余14例智力、运动发育无明显异常。对于更远期预后如成年疾病的影响目前无法统计。

小结

双胎妊娠sIUFD是一种少见的妊娠并发症，对存活儿及母体影响大，目前的统计结果多为小样本，缺乏有力的循证医学支持。双胎妊娠发生sIUFD后，临床上应遵循个体化治疗原则，正确及时的临床处理及选择合适的分娩时机，对降低围产儿发病率及死亡率至关重要。对存活新生儿的远期预后应做好随访，这对现行治疗方案有指导意义。

［1］Oldenburg A，Rode L，Bodker B，et al．Influence of chorionicity on perinatal outcome in a large cohort of Danish twin pregnancies［J］．Ultrasound Obstet Gynecol，2012，39:69-74．

［2］Hillman SC，Morris RK，Kilby MD．Single twin demise: consequence for survivors［J］．Semin Fetal Neonatal Med，2010，15:319-326．

［3］Chitrit Y，Filidori M，Pons JC，et al．Perinatal mortality in twin pregnancies:a 3-year analysis in Seine Saint Denis［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1999，86:23-28．

［4］Murphy KW．Intrauterine death in a twin:implications for the survivor［M］．London:RCOG Press，1995:218-231．

［5］Enbom JA．Twin pregnancy with intrauterine death of one twin［J］．Am J Obstet Gyneco，1985，152:424-429．

［6］Kilby MD，Govind A，O'Brien PM．Outcome of twin pregnancies comlicated by a single intrauterine death:a comparison with viable twin pregnancies［J］．Obstet Gynecol，1994，84:107-109．

［7］谯小勇，曹曦，邢爱耘．双胎妊娠一胎胎死宫内34例临床分析［J］．实用妇产科杂志，2011，27:138-141．

［8］刘海意，王芳，乔福元，等．双胎妊娠一胎死亡后期待治疗 14例分析［J］．实用妇产科杂志，2006，22: 538-540．

［9］Gandhi M，Papanna R，Teach M，et al．Suspected twin-twin transfusion syndrome:How often is the diagnosis correct and referral timely?［J］．Ultrasound Med，2012，31:941-945．

［10］赫英东，李雨利，陈倩．双胎妊娠一胎胎死宫内13例临床病例分析［J］．中国产前诊断杂志 (电子版)，2010，2:30-33．

［11］陆琼，林克萍，冯云．双胎妊娠一胎死宫内原因及期待治疗的探讨［J］．中国优生与遗传杂志，2008，16: 106-107．

［12］郝素青．双胎之一胎儿宫内死亡40例原因及处理［J］．实用诊断与治疗杂志，2006，20:696．

［13］Hack KE，Nikkel PG，Koopman-Esseboom C，et al．Placental characteristics of monochorionic diamniotic twin pregnancies in relation to perinatal outcome［J］．Placenta，2008，29:976-981．

［14］Sebire NJ，Snijder RJ，Hughes K，et al．The hidden mortality of monochorionic twin pregnancies［J］．Br J Obstet Gynaecol，1997，104:1203-1207．

［15］D'Antonio F，Khalil A，Dias T，et al．Early fetal loss in monochorionic and dichorionic twin pregnancies:analysis of the Southwest Thames Obstetetric Research Collaborative (STORK)mutiple pregnancy cohort［J］．Ultrasound Obstet Gynecol，2013，41:632-636．

［16］Lewi L，Jani J，Blickstein I，et al．The outcome of monochorionic diamniotic twin gestations in the era of invasive fetal therapy:a prospective cohort study［J］．Am J Obstet Gynecol，2008，199:514e1-e8．

［17］Pasquini L，Wimalasundera RC，Fisk NM．Management of other complications specific to monochorionic twin pregnancies［J］．Best Pract Re Res Clin Obstet Gynecaecol，2004，18: 577-599．

［18］ 吴钟瑜．新编实用妇产科超声诊断学［M］．天津:天津科技翻译出版公司，2007:202-205．

［19］Lin Y，Wang YH．Single intrauterine fetal death in twin pregnancies:review of the etiology，management and neonatal outcomes［J］．Chin J Obstet Gynecol Pediatr(Elec Ed)，2013，9:388-392．

［20］Dias T，Mahsud-Dornan S，Thilaganathan B，et al．First-trimester ultrasound dating of twin pregnancy:are singleton charts reliable?［J］．BJOG，2010，117:979-984．

［21］Salomon LJ，Hourrier S，Fanchin R，et al．Is first-trimester crown-rump length associated with birthweight?［J］．BJOG，2011，118:1223-1228．

［22］Ong SS，Zamora J，Khan KS，et al．Prognosis for the co-twin following single-twin death:a systematic review［J］．BJOG，2006，113:992-998．

［23］Plesinac S，Kotlica BK，Aksam S，et al．Platelet count as a predictive factor of neonatal outcome in twin pregnancy withfetal demise［J］．Clin Exp Obstet Gynecol，2013，40:268-270．

［24］O'Donoghue K，Rutherford MA，Engineer N，et al．Transfusional fetal complications after single intrauterine death in monochorionic mutiple pregnancy are reduced but not prevented by vascular occlusion［J］．BJOG，2009，116:804-812．

［25］Jelin AC，Norton ME，Bartha AI，et al．Intracranial magnetic resonance imaging findings in the surviving fetus after spontaneous monochorionic cotwin demise［J］．Am J Obstet Gynecol，2008，199:398e1-e5．

［26］Wood S，Tang S，Ross S，et al．Stillbirth in twins，exploring the optimal gestational age for delivery:a retrospective cohort study［J］．BJOG，2014，121:1284-1290．

［27］Senat MV，Bernard JP，Loizeau S，et al．Management of single fetal death in twin-to-twin transfusion syndrome:a role for fetal blood sampling［J］．Ultrasound Obstet Gynecol，2002，20:360-363．

［28］杨蕊，赵扬玉，刘平，等．双胎妊娠一胎宫内死亡20例临床分析［J］．中国优生与遗传杂志，2009，17:77-79．

协和医学杂志第一届编辑委员会名单

顾问委员会(以姓氏汉语拼音为序)

曹雪涛 陈 霖 陈润生 陈 竺 段树民 贺福初 贺 林 洪国藩 侯凡凡 孔祥复 梁智仁(香港)

林其谁 刘德培 刘彤华 刘以训 刘允怡(香港)毛江森 强伯勤 饶子和 尚永丰 沈 岩史轶蘩

苏国辉(香港)隋森芳 田 波 童坦君 汪忠镐 王大成 王世真 王志新 吴建屏 杨焕明 杨雄里

姚开泰 曾益新 张亚平 赵国屏

主编

赵玉沛

副主编(以姓氏汉语拼音为序)

崔丽英黄宇光姜玉新金征宇郎景和李汉忠刘大为邱贵兴张奉春张抒扬

常务副主编

朱燕宁

编委(以姓氏汉语拼音为序)

敖英芳 白春梅 柴建军 陈杰 陈京立 程雷 迟春花 崔丽英 崔全才 戴晴 董方田 杜斌

方全 房静远 高志强 顾晋 侯本祥 胡云建 黄宇光 霍勇 季建林 贾继东 姜玉新 金大地

金征宇 郎景和 李冬晶 李方 李汉忠 李单青 李太生 李兴旺 李雪梅 李玉珍 梁晓春 刘爱民

刘昌伟 刘大为 刘进 刘鹏 刘晓红 刘荫华 马长生 马恩陵 马方 马晓春 梅丹 苗齐

蒲传强 钱家鸣 邱贵兴 邱海波 邱辉忠 桑新亭 沈悌 宋红梅 孙强 孙秋宁 唐宏宇 田嘉禾

王景文 王任直 王硕仁 王学美 王以朋 魏镜 翁习生 吴欣娟 向炎珍 肖毅 邢小平 徐英春

杨志 尹佳 于晓初 于学忠 曾学军 翟所迪 张奉春 张福泉 张洪君 张抒扬 张小明 张益

赵继志 赵永强 赵玉沛 钟紫红 朱燕宁

R714.2;R714.5

A

1674-9081(2015)04-0305-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.04.015

2015-05-11)

杨剑秋电话:010-69154016，E-mail:yangjianqiu01@163．com