妊娠期肝内胆汁淤积症在细胞分子水平上的认识进展



妊娠期肝内胆汁淤积症在细胞分子水平上的认识进展

胡海军，李佳平

(川北医学院附属医院妇产科，四川南充637000)

【摘要】妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)为高危妊娠，是妊娠期特有疾病。虽然对孕妇预后良好，仍会出现早产、羊水胎粪污染、胎儿宫内窘迫、无明显先兆的胎死宫内等不良妊娠结局，故近年来越来越受到重视。然而ICP发生机制仍不清楚，可能与遗传因素，生殖激素，免疫耐受失衡以及环境因素有关，有待于进一步深入研究与探求。

【关键词】胆汁淤积，肝内;妊娠并发症;妊娠结局;分子机制

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)，现在西方国家还称为产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis，OC)，是妊娠中晚期特有的肝脏疾病。临床上以皮肤瘙痒和肝生化指标异常为特征，可伴有或者不伴有黄疸。ICP除影响孕妇生活质量外，预后大多良好，皮肤瘙痒和肝生化指标异常在分娩后迅速缓解。但ICP可致早产、羊水胎粪污染、胎儿宫内窘迫、无明显先兆的胎死宫内、产后出血等不良妊娠结局在近年来越来越受到重视［1］。最新研究认为ICP还增加了先兆子痫的发生风险［2］，并且有人指出ICP合并先兆子痫将大大增加围产期母儿不良妊娠结局的风险［3］。近年大多数学者认为ICP应定义为与肝功能异常相关的妊娠期瘙痒症，这种瘙痒症在分娩后迅速缓解，ICP与其他妊娠期肝脏疾病的重要区别为是否伴有肝功能异常［4］，特别是总胆汁酸水平是ICP病情严重程度及治疗预后的重要指标之一［5］。尤其ICP世界范围内呈现区域性差异分布，最早的报告称南美洲智利曾经高达10％的发病率，近年来下降1.5％～4％［6］，被视为ICP发生与环境因素有关的有力佐证之一。目前ICP发病机制仍不清楚，认为是多种因素作用的结果。现对ICP在细胞分子水平上主要的认识进展作如下综述。

1　ICP基因组学与蛋白质组学认识

随着基因组学与蛋白质组学技术的蓬勃发展，人们得以深入到细胞分子水平上来认识许多疾病。在对ICP的深入研究中，各家报道了多种可能导致ICP发生的多个基因及其表达的相关蛋白质。

1.1ABCB4基因与多药耐药蛋白3

ABCB4基因是目前在ICP上被研究得最广泛的基因，又称为多药耐药3 (multidrug resistance 3，MDR3)基因，其编码的多药耐药蛋白3(multidrug resistance protein 3)，主要分布在肝毛细胆管膜，对胆汁及其脂类转运中起重要作用［7］。多药耐药蛋白3是一种磷脂酰胆碱转移酶，可将磷脂酰胆碱转引入胆汁，作用是乳化胆汁中的胆盐，。当ABCB4基因突变时，由于磷脂的缺乏，胆盐与磷脂构建的混合微胶粒不能形成，胆盐游离，可引起胆管细胞损伤导致胆汁淤积［8］。Floreani等［9］发现，ICP患者ABCB4基因存在12种不同的基因变异和4种连接突变。。越来越多的证据表明，MDR3基因突变与ICP有关。这些突变使组成MDR3蛋白的氨基酸发生改变，造成蛋白质的结构功能变化，在非孕期时可能不会表现出胆汁淤积，但是在孕期大量雌、孕激素的情况下，可能就会发生ICP。有人估计15％的ICP病例是由ABCB4基因突变引起的［10］。

1.2ABCBll基因与BSEP

ABCBll基因(属于ABC转运蛋白家族成员，因其编码胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)也叫胆盐输出泵基因，位于2号染色体2q24—31区，该基因长度为108 385 bp，由28个外显子和27个内含子组成，其转录mRNA长4.7 kb。BSEP只存在于肝细胞毛细胆管面，其作用是通过消耗ATP将肝细胞内的胆盐分泌到毛细胆管中，刺激胆盐依赖性胆汁流的形成，负责胆酸的初级运输，是影响胆汁流最重要的因素［11］。该基因突变(包括无义突变、错义突变、框移)将导致BSEP功能障碍、胆盐输出缺乏，最终引发进行性PFIC2，该假设已被实验证实。PFIC2是一种严重的胆汁淤积性肝病，属于常染色体隐性遗传，婴儿期即开始发病，病情逐渐进展，最后导致肝功能衰竭，但其肝脏结构并无异常［12］。随着对PFIC2研究的深入，有学者发现BSEP基因多态性与妊娠肝内胆汁淤积症的发病风险密切相关［13］。

1.3ABCC2基因与多药耐药蛋白2

ABCC2基因编码多药耐药蛋白2(multidrug resistance protein 2)，故又称为多药耐药2(multidrug resistance 2，MDR2)基因。MDR2的作用是帮助胆红素和胆汁的排泄，如果ABCC2基因发生变异将使MDR2功能受损，导致高胆红素和高胆汁血症，其多态性与ICP发生有密切关系［14-15］。

1.4FIC1基因与FIC1蛋白

FIC1(ATP8B1)基因，也叫家族性肝内胆汁淤积基因。FIC1基因纯合型突变导致PFICⅠ型和BRIC。FIC1蛋白功能存在不同的看法，在少数ICP患者也发现FIC1基因变异，但相关性有等待进一步研究［16-17］。

[66]U Nu, Burma Looks Ahead: Translation of Selected Speeches by the Hon’ble U Nu from 19th July 1951 to 4th August 1952. Rangoon, Government printing and Stationary, 1953, p. 98.

1.5NR1H4基因与FXR受体

NRl H4 (nuclear receptor subfamily l，groupH，member 4)其编码的法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是最主要的胆汁酸受体，所以又称胆汁酸受体(bile acid X receptor，BXR)。FXR是胆汁酸的最适受体，是调节体内胆汁酸浓度的重要因子［18］。最近也发现ICP与FXR基因变异有关，ICP患者血浆FXR存在4种基因变异，其中M173T与ICP的易感性关系密切，基因变异可能导致FXR的功能障碍，使其在环境、激素水平改变等因素共同作用下容易发生ICP［19］。

2　激素分子

大量临床证据支持雌、孕激素以及肾上腺皮质激素代谢与ICP发生密切相关。ICP发生在孕中晚期，此时也是雌、孕激素在体内达到最高水平，而且ICP在雌、孕激素水平很高的双胎、多胎妊娠中发生率也较高［20］。另外，在口服避孕药的妇女中发生的药物性胆汁淤积症也与ICP有相似之处［21］。

2.1雌激素

雌激素可以抑制钠泵的活性，使胆汁酸代谢发生障碍，降低胆细胞膜对胆汁酸的通透性，使胆汁流出受阻，也可以通过增加细胞膜的雌激素受体数量，使细胞内蛋白合成增加，从而使胆汁酸回流增加。这些因素共同作用下，导致ICP的发生［22］。动物实验还表明雌激素可以减少BSEP与MRP2的表达，影响胆汁酸的流出。其中也与雌激素受体(Era)基因多态性相关［23］。

2.2孕激素

近年来认识到孕激素对ICP的发生影响更明显。孕激素主要是通过其硫酸化代谢产物抑制BSEP的功能，阻碍胆汁酸的排泄［24］。

3　免疫分子与免疫耐受失衡

4　胆汁酸分子

大多数人认为胆汁酸分子是ICP发病的直接作用物质，主要从母体，胎盘，胎儿这三个方面的相关靶位来发挥毒性作用［27］。高浓度的胆汁酸对母体肝细胞膜通透性增高，使细胞内转氨酶溢出入血。多项研究说明胆汁酸浓度与肝酶生化升高的程度有一定的相关性。胆汁酸损害胎盘绒毛，血管，造成功能受损，可导致胎儿缺氧、胎儿宫内生长发育受限、早产、羊水粪染，甚至突发胎死宫中。正常情况下，胎儿的胆汁酸通过胎盘流向母体内代谢［28］。在ICP时，母体内增高的胆汁酸可以逆流入胎儿体内，对胎儿产生毒害作用。胆汁酸发挥毒性作用的主要机制是细胞能量衰竭和氧自由基损害有关。动物实验发现，胆酸可使心肌细胞空泡变性、组织肿胀、细胞凋亡增加［29］。有人研究胎儿体内的高浓度胆汁酸对胎儿儿心脏、肝脏、肺等器官均有损害。所以，临床上将总胆汁酸测定(TBA)作为诊断ICP的一个重要指标。

5　无机分子硒

研究认为ICP患者体内硒含量较低，推测其可能参与ICP发病。血硒过低，影响谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSHPx)活性，使其对抗自由基的能力下降，加之雌激素在孕晚期大大增加，导致自由基产生增加，破坏肝细胞膜。有报道夏季血硒比冬季为高，也与临床观察到冬季ICP发病较高相一致［30］。

6　结语

目前，在细胞分子水平上对ICP发病机制研究较多，但机制仍不明确。综合各家看法，ICP发病是多因素作用的结果，有待于进一步深入研究与探求。

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(学术编辑:张科荣)

网络出版时间: 2015-3-5 12∶47网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150305.1247.032.html

Progress in study on the cellular and molecular level of intrahepatic cholestasis of pregnancy

HU Hai-jun，LI Jia-ping

(Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)is a high-risk pregnancy and it is specific.Although the prognosis is good for pregnant women，there are bad results such as premature birth，meconium stained amniotic fluid，fetal distress and no obvious sign of fetal death，etc.So in recent years more and more attentions are paid to ICP.The ICP mechanism，however，remains unclear and may be associated with genetic factors，reproductive hormones，immune tolerance instability，as well as environmental factors，which needs further research and exploration.

【Key words】Cholestasis; Intrahepatic; Pregnancy complications; Pregnancy outcomes; Molecular mechanisms

通讯作者:李佳平，E-mail: drlijiaping@126.com

作者简介:胡海军(1974-)，男，四川大邑人，硕士，主治医师，研究方向:围产医学及妇科肿瘤。

收稿日期:2014-02-26

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.01.32

【文章编号】1005-3697(2015)01-0128-04

【中图分类号】R714.2

【文献标志码】A