血管紧张素受体拮抗剂——奥美沙坦酯的临床研究进展

周宇子 综述 华潞 审校

(卫生部心血管药物临床研究重点实验室中国医学科学院北京协和医学院暨阜外心血管病医院，北京 100037)

血管紧张素受体拮抗剂
——奥美沙坦酯的临床研究进展

周宇子 综述 华潞 审校

(卫生部心血管药物临床研究重点实验室中国医学科学院北京协和医学院暨阜外心血管病医院，北京 100037)

作为美国FDA批准的第七种血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)受体拮抗剂，奥美沙坦作为奥美沙坦酯唯一的代谢产物，其高度选择性的特点决定了它与AngⅡ1型受体结合的高亲和力和持久的降压作用，7项随机、双盲、平行、安慰剂对照试验分析显示:对于原发性高血压的治疗，奥美沙坦在初始治疗1周内产生剂量依赖性血压下降，2周内达到最大降压效果［1］。另外，关于它在降低糖尿病肾病患者微量白蛋白等方面的作用已得到证实［2］。随机双盲试验ONTARGET［3］表明，对于高血压的治疗，相比较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物，血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)类药物对于高风险的高血压患者而言有着相似的有效性。Fabia等［4］的荟萃分析发现，与其他ARBs类药物相比，奥美沙坦能更好地控制患者的全天血压，更显著地降低24 h平均收缩压及24 h平均舒张压。近年关于其基础及临床方面的研究层出不穷，所涉及的方向已不仅仅限制于其降压作用，以下将从其对心血管及其他系统的作用分别进行阐述。

1 奥美沙坦在心血管方面的进展

1.1 奥美沙坦对晨起血压的控制

相对于年轻人来说，老年人晨起血压高峰带来的心血管事件的风险是年轻人的4倍以上，但事实上晨峰高血压更是难以控制。长达16周的HONEST研究［5］是一项前瞻性的观察性研究，涉及21 341例高血压患者，证实奥美沙坦有24 h持续降压的效果，特别是对晨峰血压控制方面的作用，在服用奥美沙坦的患者中，晨峰高血压的比例从86.5%降至49.2%，这在一项Meta分析中也得到相似的效果［4］。

1.2 奥美沙坦对于儿童和青少年高血压的治疗作用

青少年和儿童体质量的增加导致血压增高、代谢机能紊乱、血糖调节损伤和糖尿病的发生。针对于儿童和青年的高血压患者，药物的使用应该更加谨慎，除了药物控制血压的疗效以外，还应该有更少的不良反应，不干扰患者的正常生活。一项包括白种人和黑种人的6～16岁高血压患者的随机、双盲、多国的临床Ⅱ/Ⅲ期试验证实了奥美沙坦对儿童及青少年的高血压有效，耐受性及安全性较好［6］。同时，在器官保护和抗肾素-血管紧张素系统(RAS)的代谢方面，奥美沙坦对于儿童和青少年也是一种安全的治疗药物［7］。

1.3 奥美沙坦降低血压机制方面的探索

循环中内皮祖细胞的减少及其功能受损，是心血管事件高发及血压升高的原因之一，降血钙素基因相关肽是一种可以阻止循环中内皮祖细胞的衰老内皮的相关肽。肾素、AngⅡ可以诱导内皮细胞的氧化，促进了内皮祖细胞的凋亡，而奥美沙坦可以激活一氧化氮(NO)系统，已有EUTOPIA、VIOS、MORE、OLIVUS等临床试验证明奥美沙坦有内皮细胞保护、抗炎、抗动脉粥样硬化作用。一项仅由20例高血压患者(5例女性，15例男性)的临床试验证实:给予奥美沙坦口服治疗6个月后，循环中的内皮细胞增高，凋亡减少，同时，血浆中降钙素基因相关肽水平也有所升高，进一步诠释了奥美沙坦降压作用的机制。之前的研究表明在ARBs类药物如替米沙坦、氯沙坦和高剂量的厄贝沙坦均可以提高过氧化物酶体增殖物活化受体的活性，从而产生血糖控制、抑制胰岛素抵抗、脂质代谢异常的控制、血管痉挛和炎症的控制，而对奥美沙坦的一项研究表明奥美沙坦虽然能够改善代谢综合征，但并未发现它可以提高过氧化物酶体增殖物活化受体的活性，可见其上述作用有待进一步探索［8］。

1.4 奥美沙坦改善和修复血管的功能

有预测表明［9］，截至2020年，血管硬化将成为导致全球病死率的最大因素。一些随机试验表明了奥美沙坦对于抑制血管硬化的优势。(1)干预动脉硬化斑块的形成:在粥样斑块形成的过程中，受体表达的终末糖化反应起着重要的作用。奥美沙坦使人类内皮细胞的肿瘤坏死因子α诱导的终末糖化反应在mRNA及蛋白质表达水平上都有所降低，从而抑制了动脉粥样硬化斑块的形成［10］。(2)稳定动脉粥样硬化斑块:奥美沙坦稳定斑块的作用，为该类药物在临床上应用于急性冠状动脉综合征治疗提供了理论依据，但奥美沙坦该作用是否与它的调脂作用有必然的联系，还需要进一步研究［11］。(3)降低伴有微血管炎症的高血压患者的血管炎症反应:某些炎性标记物，比如在动脉硬化的小鼠中血清及动脉中的高敏C反应蛋白及CD40显示出较高的水平。奥美沙坦和坎地沙坦均可以降低血清中的高敏C反应蛋白的水平和动脉中CD40的水平。这两者对于动脉硬化的小鼠均有抗炎作用［12］。(4)改善血管内皮细胞功能:NO、内皮素21(endothelin 21，ET21)是血管内皮细胞分泌的两个重要的生物活性因子。NO为血管内皮依赖的舒张因子，而ET21是已知最强的血管内皮依赖性收缩因子。当血管内皮细胞受损时，NO的生成减少，而ET21生成增加，影响了NO/ET21的平衡。一项研究发现原发性高血压患者在服用奥美沙坦8周后，血浆NO水平明显升高，而ET2l降低，说明奥美沙坦能改善原发性高血压病患者的内皮功能［13］。(5)降低稳定型心绞痛患者的动脉硬化程度。(6)改善动脉硬化患者颈动脉中层增厚:奥美沙坦可明显改善高血压患者内皮功能，具有独立于降压作用以外的抗动脉粥样硬化作用［14］，在MORE研究中奥美沙坦可显著减少高血压患者颈动脉内膜厚度及颈总动脉粥样斑块的体积［15］。(7)改善一级高血压患者顽固的血管重塑现象。

1.5 奥美沙坦治疗舒张性心力衰竭方面的动物模型

一项动物实验结果显示:奥美沙坦在改善心脏结构和舒张功能上有优势，相关的实验过程如下:将24只平均12周龄的Wistar Kyoto大鼠分为奥美沙坦组［2.5 mg/(kg·d)］及对照组，观察3个月，结果显示，自发型高血压大鼠表现明显高血压和舒张性心力衰竭，与对照组相比，以奥美沙坦治疗的大鼠明显减低了血压和左室肥厚，减轻了纤维化，通过磷酸酶途径减轻舒张性心力衰竭，其明显下调了细胞核因子3的表达，这项研究提示奥美沙坦对于舒张性心力衰竭具有治疗作用［16］。

2 奥美沙坦对于脑、肾脏的保护作用及抗炎等方面的研究进展

2.1 奥美沙坦对于脑缺血再灌注损伤的保护作用

一项以盐敏感性高血压大鼠为实验对象的研究表明，盐敏感性高血压发展过程中大脑血脑屏障损伤和认知功能障碍的原因是RAS的不恰当激活。研究也发现缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦对脑缺血再灌注损伤有保护作用。一项关于脑缺血大鼠的实验发现，海马区的微血管渗漏和认知功能损伤与AngⅡ增加、表达紧密连接蛋白水平的mRNA以及Ⅳ型胶原水平的降低相关，使用不降低血压剂量的奥美沙坦治疗后，大鼠的认知功能得到了恢复，大脑微血管渗透得到了改善，同时也降低了大脑AngⅡ的水平，恢复了紧密连接蛋白的mRNA的表达，增加了Ⅳ型胶原水平［17］。

2.2 奥美沙坦对肾脏的保护作用

肾脏功能的减退与心血管疾病风险增加密切相关。肾脏保护作为ARBs类药物的重要作用之一，氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等的相关文献均有所描述。对于有糖尿病的高血压患者，微量蛋白尿意味着肾病和心血管疾病的早期发展，ACEI和ARBs类药物被推荐用于微量蛋白尿的治疗。Haller等［18］评估了奥美沙坦对预防微量蛋白尿的作用。有4 400例平均年龄58岁，出现蛋白尿的2型糖尿病患者参加了研究，他们的平均血压是136/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，这些患者被随机每天给予40 mg的奥美沙坦或者安慰剂，安慰剂为除了ARBs类药物和ACEI类的其他非限制的抗高血压的药物。这两组的大部分患者都将血压降至130/80 mm Hg以下。在中位数为3.2年的随访中，奥美沙坦组和安慰剂组的尿蛋白比尿肌酐的比值并没有什么区别(8.2%vs 9.8%)，但是，在延缓蛋白尿的进程中，奥美沙坦组相比对照组延长(722 d vs 576 d，P=0.01)。奥美沙坦组与安慰剂组相比，肾小球滤过率降低的幅度更低［5 mL/(min· 1.73 m2)vs 1 mL/(min·1.73 m2)，P＜0.001］，发生致死性心血管事件的比例更低(0.7%vs 0.1%，P= 0.01)。

2.3 奥美沙坦对于抑制肿瘤性腹水的动物模型

在某些恶性肿瘤中发现RAS的局部激活，这提示在肿瘤的生长中AngⅡ是一种重要的作用激肽，一项以移植了肿瘤细胞的大鼠为动物模型的研究中，通过检测血清中的胰岛素样生长因子1和血管内皮生长因子的水平，探索奥美沙坦是否可以增强索拉菲尼抑制肿瘤艾式腹水大鼠血管生成的作用［19］。该研究结果表明奥美沙坦可以降低胰岛素样生长因子1和血管内皮生长因子的水平并减少这两种受体的瘤内表达水平，提示奥美沙坦有望成为治疗癌症的佐剂。

2.4 奥美沙坦的抗炎作用

在一项牙周炎大鼠的实验中观察到［20］，给予6 mg/kg剂量的奥美沙坦治疗后，大鼠牙龈组织白介素-1β和肿瘤坏死因子-α水平是降低的，基于上述研究，可以得出以下的结论:即在大鼠牙周炎诱导的炎症模型中发现奥美沙坦可以降低炎症的进展，减少了基质金属蛋白酶和受体活化因子配基的表达。在之前的研究中也有探究，即高剂量的奥美沙坦抑制肾小球肾炎中M2巨噬细胞增殖，同时诱导的M2型巨噬细胞扩增［21］，高剂量的奥美沙坦和抗炎药物合并使用可能对治疗严重的肾小球肾炎有效。

作为一种新型的AngⅡ受体拮抗剂，一项Meta分析得出奥美沙坦与其余ARBs类降压药物相比，有效性强于氯沙坦及缬沙坦，且与氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦相比不良反应无明显增加［22］，在分子水平和动物模型的相关研究提示了奥美沙坦可能对动脉硬化有治疗作用，在有效性及时效性上，奥美沙坦都显示出更强的作用。并且在野百合碱肺动脉高压大鼠模型中，发现奥美沙坦可以缓解肺动脉高压以及由此导致的右心室肥厚［23］。随着该药物在临床上逐渐广泛的使用，相关的不良反应也暴露出来，如已有个案报道表明奥美沙坦的使用与口炎性腹泻性肠下垂相关［24］。对于这种能在多系统中起效的药物，对其作用的探索在不断进行，如怎样应用该药物可以更加有效地降低血压，如该药物纳米乳剂在动物模型中的研究得到了较好的结果［25］。奥美沙坦稳定斑块的作用是否与其调脂作用有必然的联系，其改善肾小球滤过率的作用及减轻微量蛋白尿的作用需要更加深入地研究［26］。

［1］ Neutel JM.Clinical studiesof CS-866，the newestangiotensinⅡreceptor antagonist［J］.Am JCardiol，2001，87(8A):37C-43C.

［2］ 郭东华，韩常宝.奥美沙坦酯的临床研究进展［J］.中国临床医生，2012，40(11):1008-1089.

［3］ Aalbers J.ARBs for cardiovascular and renal protection in high-risk patients［J］.Cardiovasc JAfr，2011，4(22):224.

［4］ Fabia MJ，Abdilla N，Oltra R，et al.Antihypertensive activity of angiotensinⅡAT1 receptor antagonists:a systematic review of studieswith 24h ambulatory blood pressuremonitoring［J］.JHypertens，2007，25(7):1327-1336.

［5］ Kario K，Saito I，Kushiro T，etal.Effect of the angiotensinⅡreceptor antagonist olmesartan on morning home blood pressure in hypertension:HONEST Study at 16 weeks［J］.JHum Hypertens，2013，27(12):721-728.

［6］ Hazan L，Hernandez Rodriguez OA，Bhorat AE，et al.A double-blind，doseresponse study of the efficacy and safety of olmesartan medoxomil in children and adolescents with hypertension［J］.Hypertension，2010，55(6):1323-1330.

［7］ TocciG，Volpe M.Olmesartan medoxomil for the treatment of hypertension in children and adolescents［J］.Vasc Health Risk Manag，2011，7:177-181.

［8］ CalòLA，Dal Maso L，Pagnin E，et al.Effect of olmesartan medoxomil on number and survival of circulating endothelial progenitor cells and calcitonin gene related peptide in hypertensive patients［J］.JHypertens，2014，32(1): 193-199.

［9］ Mason RP.Optimal therapeutic strategy for treating patients with hypertension and atherosclerosis:focus on olmesartan medoxomil［J］.Vasc Health Risk Manag，2011，7:405-416.

［10］Fujita M，Okuda H，Tsukamoto O，et al.Blockade of angiotensinⅡreceptors reduces the expression of receptors for advanced glycation end products in human endothelial cells［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(10):e138-e142.

［11］王婧，陈还珍.奥美沙坦对动脉粥样硬化大鼠斑块稳定性的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(6):696-698.

［12］ Liang H，Chen HZ.Comparison of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil on anti-inflammatory effect in atherosclerotic rats［J］.Heart，2010，96: A68.

［13］周文，陈善.奥美沙坦对高血压患者血管内皮功能及肾功能的影响［J］.安徽医药，2008，5(12):457-458.

［14］丁明超，邢辉，杨娅丽.奥美沙坦对高血压患者颈动脉内膜中层厚度及血管内皮功能的影响［J］.中国临床药理学杂志，2010，8(26):573-576.

［15］Stumpe KO，Agabiti-Rosei E，Zielinski T，et al.Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensinⅡ-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE)study［J］.Ther Adv Cardiovasc Dis，2007，1(2):97-106.

［16］Fu M，Zhou J，Xu J，etal.Olmesartan attenuates cardiac hypertrophy and improves cardiac diastolic function in spontaneously hypertensive rats through inhibition of calcineurin pathway［J］.JCardiovasc Pharmacol，2014，63(3):218-226.

［17］Pelisch N，Hosomi N，Ueno M，et al.Blockade of AT1 receptors protects the blood-brain barrier and improves cognition in Dahl salt-sensitive hypertensive rats［J］.Am JHypertens，2011，24(3):362-368.

［18］Haller H，Ito S，Izzo JL Jr，et al.Olmesartan for the delay or prevention ofmicroalbuminuria in type 2 diabetes［J］.N Engl JMed，2011，364(10):907-917.

［19］Abd-Alhaseeb MM，Zaitone SA，Abou-El-Ela SH，et al.Olmesartan potentiates the anti-angiogenic effect of sorafenib inmice bearing Ehrlich's ascites carcinoma:role of angiotensin(1-7)［J］.PLoSOne，9(1):e85891.

［20］Araújo AA，Lopes de Souza G，Souza TO，et al.Olmesartan decreases IL-1β and TNF-αlevels，down regulates MMP-2，MMP-9，COX-2，and RANKL，and up regulates OPG in experimental periodontitis［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2013，386(10):875-884.

［21］Shimizu H，Nakagami H，Osako MK，et al.AngiotensinⅡaccelerates osteoporosis by activating oste-oclasts［J］.FASEB J，2008，22(7):2465-2475.

［22］Wang L，Zhao JW，Liu B.Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers［J］.Am JCardiovasc Drugs，2012，12 (5):335-344.

［23］Kato T，Nasu T，Sonoda H，et al.Evaluation of olmesartan medoxomil in the ratmonocrotalinemodel of pulmonary hypertension［J］.JCardiovasc Pharmacol，2008，51(1):18-23.

［24］Dreifuss SE，Tomizawa Y，Farber NJ，et al.Spruelike enteropathy associated with olmesartan:an unusual case of severe diarrhea［J］.Case Rep Gastrointest Med，2013，2013:618071.

［25］Gorain B，Choudhury H，Kundu A，et al.Nanoemulsion strategy for olmesartan medoxomil improves oral absorption and extended antihypertensive activity in hypertensive rats［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2014，115:286-294.

［26］Ono M，Fukuda M，Miura T，et al.Predictors of proteinuria reduction by monotherapy with an angiotensin receptor blocker，olmesartan［J］.JRenin Angiotensin Aldosterone Syst，2012，13(2):239-243.

Advances in Research on O lmesartan Medoxom il

ZHOU Yuzi，HUA Lu
(Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs，Ministry of Health，State Key Laboratory of Cardiovascular Diseases，Fuwai Hospital，National Centre for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China)

奥美沙坦作为一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有高度选择性的药代学特征。奥美沙坦不仅在24 h稳定的降压效果方面得到肯定，其安全性也使其成为青少年高血压患者降压的候选药物之一。除降压之外，该药物在其他方面的作用近年来研究颇多。现就该药物在近年来的临床试验及动物模型研究结果做一综述。

奥美沙坦;降压;血管保护

Olmesartan medoxomil is an angiotensinⅡtype 1 receptor antagonist［angiotensin receptor blocker(ARB)］that inhibits the actions of angiotensinⅡon the renin-angiotensin-aldosterone system，which plays a key role in the pathogenesis of hypertension.Olmesartan has highly selective pharmacokinetic characteristics.The safety of olmesartan has been confirmed aswellas its24-hour stable effecton blood pressure，which makes it an appropriate drug for the treatment of hypertension in adolescent patients.Recently，there has been a significant amount of research done on the effects of olmesartan.This paper describes clinical investigations being performed on olmesartan in recent years.

olmesartan;antihypertension;vessel protection

1004-3934(2015)01-0026-04

R972

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.008

2014-05-16

2014-08-21

“重大新药创制”科技重大专项——《心血管创新药物临床研究技术平台建设》(2012ZX09303-008-001);2010年国家临床重点专科建设项目——《卫生部重点实验室项目》

周宇子(1988—)，住院医师，在读硕士，主要从事心血管病研究。Email:fishbaby312@163.com

华潞，副主任医师，医学博士，主要从事心血管药物相关研究。Email:ethannan@126.com