他汀类药物对胃癌预防效果的系统评价

张冬志，陈 泉，王晓鹏，蔡 辉，张浩军



·医学循证·

他汀类药物对胃癌预防效果的系统评价

张冬志，陈 泉，王晓鹏，蔡 辉，张浩军

目的 综合评价他汀类药物对胃癌的预防效果。方法 系统检索PubMed(1966.01—2014.05)、EMBase(1998.01—2014.05)及Web of Science(1993.01—2014.05)中关于他汀类药物对胃癌预防效果的文献。采用RevMan 5.2软件对符合纳入及排除标准的文献进行Meta分析。结果 共纳入文献11篇，总样本量为5 459 975例，胃癌患者数为5 581例，他汀类药物使用者数为962 192例。Meta分析结果：(1)8项观察性研究的Meta分析显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.76(0.71，0.81)，P<0.01〕。6项高质量观察性研究的Meta分析显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.88(0.82，0.95)，P<0.01〕。(2)3项随机对照试验的Meta分析显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.85(0.67，1.07)，P=0.17〕。(3)将观察性研究和随机对照试验合并后，11项研究的Meta分析显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.77(0.72，0.82)，P<0.01〕。结论 他汀类药物对胃癌有一定的预防作用，但效果并不明确，需严格且高质量的大规模随机对照试验进一步证实。

他汀类药物；胃肿瘤；Meta分析

张冬志，陈泉，王晓鹏，等.他汀类药物对胃癌预防效果的系统评价[J].中国全科医学，2015，18(22)：2737-2741.[www.chinagp.net]

Zhang DZ,Chen Q,Wang XP,et al.Efficacy of statins on the prevention of gastric cancer:a systematic review[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2737-2741.

在恶性肿瘤中，胃癌的发病率排在第四位，死亡率排在第二位，其中超过70%的新发病例和死亡病例来自发展中国家，尤其是东亚和东欧国家，主要发病原因为慢性幽门螺杆菌感染和不良饮食习惯[1]。约50%的患者在确诊时已经处于胃癌晚期，丧失了手术机会，5年生存率不足5%；即便是行胃癌根治术的患者，其5年生存率也只有25%～35%[2]。早期胃镜检查可以提高患者的手术切除率，并改善预后，但检查费用是较大的制约因素[2]。他汀类药物在临床上主要应用于心血管疾病，但有研究者发现其也可以降低部分肿瘤的发生风险和死亡率[2]。有研究显示，他汀类药物有抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抗血管生成及免疫调节的作用，从而达到预防肿瘤的目的[3-4]。为进一步明确他汀类药物与胃癌发生风险的关系，本研究严格按照Cochrane 协作网推荐的Cochrane系统评价员手册[5]进行了他汀类药物对胃癌预防效果的系统评价，并按照流行病学中观察性研究的Meta分析报告规范(MOOSE)[6]进行报告。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验和观察性研究；(2)对暴露于他汀类药物有明确定义和评估方法；(3)以胃癌发病率为结局指标，或者明确报道了肿瘤发病率和胃癌发病人数；(4)必要数据完整，包括队列研究的RR值、病例对照研究的OR值，或者给出了原始数据。排除标准：(1)文献重复发表；(2)基线资料不清楚，或数据无法提取。当研究数据来源于同一人群时，保留数据较全面、样本量较大、发表时间较迟的研究；当研究对象为同一人群，但结局指标不同时，全部纳入。

1.2 文献来源 系统检索PubMed(1966.01—2014.05)、EMBase(1998.01—2014.05)及Web of Science(1993.01—2014.05)中关于他汀类药物对胃癌预防效果的文献。并根据合格文献的参考文献进行人工检索，同时检索相关系统评价和Meta分析；对肿瘤和胃肠病学相关领域会议摘要(2005.01—2012.12)进行检索。

1.3 检索策略与文献筛选 检索词包括：“HMG-CoA reductase inhibitor(s)”“statin(s)” “atorvastatin”“fluvastatin”“lovastatin”“pravastatin”“rosuvastatin”“pitavastatin”“simvastatin”“cancer”“neoplasm(s)”。由两位研究人员独立检索，然后进行交叉核对，如有分歧，与第三位研究员商议后决定。

1.4 数据提取 由两名评价者按照预先设定好的表格独立进行数据提取。提取内容包括：研究类型、研究时间、论文发表时间、研究地区，观察结果，研究对象例数、年龄、性别、种族、BMI、吸烟情况、饮酒情况，他汀药物种类、剂量、服药时间，幽门螺杆菌感染情况，其他药物使用情况等。数据纳入存在争议时，通过讨论解决，必要时查阅原始文献。

1.5 质量评价 采用Newcastle-Ottawa标准对病例对照研究和队列研究进行质量评价[7]，采用Cochrane 协作网推荐的质量评价工具对随机对照试验进行质量评价[5]。不同意见通过协商解决。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.2软件对各研究结果进行Meta分析。从研究地区、研究类型及研究人群方面进行异质性分析：当P>0.10，I2<50%时，表示各文献无统计学异质性，采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。区间估计采用OR(95%CI)[8]，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及特征 采用Endnote软件进行文献管理。初检获得文献4 981篇，除去重复文献后获得文献2 370篇；阅读题目和摘要后，获得文献89篇；阅读全文后，最终获得文献11篇[9-19]。文献筛选流程见图1。其中7篇[9，12-16，19]为病例对照研究，1篇[11]为队列研究，3篇[10，17-18]为随机对照试验。总样本量为5 459 975例，胃癌患者数为5 581例，他汀类药物使用者数为962 192例。最早的研究开始于1985年，最新的研究持续至2009年。7项研究[10-14，16，19]在西方国家实施，4项研究[9，15，17-18]的研究对象为亚洲人群。Chiu等[9]的研究针对2005—2008年诊断出的胃癌患者，年龄均>50岁；Lee等[15]的研究针对医院糖尿病患者；Matshushita等[17]的研究针对高脂血症临床试验患者；Emberson等[10]的研究针对22个胆固醇治疗试验患者；Huakka等[13]、Graaf等[12]及Vinogradova等[19]的研究针对普通人群，采用药物记录和肿瘤记录探讨他汀类药物使用情况和不同肿瘤发病率的关系。Marelli等[16]采用电子病历数据库，分析老年患者他汀类药物使用情况与肿瘤发病率的关系。Friedman等[11]采用药物信息管理系统和肿瘤注册信息对肿瘤发病率和他汀类药物使用情况进行分析。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价 Chiu等[9]、Kaye等[14]及Vinogradova等[19]的研究，Newcastle-Ottawa得分均为8分；Huakka等[13]、Graaf等[12]及Marelli等[16]的研究，Newcastle-Ottawa得分均为7分；Friedman等[11]的研究，Newcastle-Ottawa得分为6分；Lee等[15]的研究，Newcastle-Ottawa得分为5分。

2.3 Meta分析结果 (1)8项观察性研究[9，11-16，19]间存在较大异质性(P<0.01，I2=95%)，故采用随机效应模型。结果显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.76(0.71，0.81)，P<0.01〕。6项高质量观察性研究[9，12-14，16，19]间无统计学异质性(P=0.33，I2=13%)，故采用固定效应模型。结果显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.88(0.82，0.95)，P<0.01〕。(2)3项随机对照试验[10，17-18]间无统计学异质性(P=0.54，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.85(0.67，1.07)，P=0.17〕。(3)将观察性研究和随机对照试验合并后，11项研究间存在较大异质性(P<0.01，I2=93%)，故采用随机效应模型。结果显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.77(0.72，0.82)，P<0.01，见图2〕。

2.4 亚组分析 按照研究类型、研究地区及研究人群进行亚组分析。观察性研究中，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.76(0.71，0.81)，P<0.01〕；但随机对照试验中，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.85(0.67，1.07)，P=0.17〕。西方人群中，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.90(0.84，0.97)，P=0.58〕；在亚洲人群中，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.36(0.30，0.42)，P=0.54〕。在普通人群中，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.88(0.82，0.95)，P=0.33〕；在医院人群中，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.40(0.34，0.47)，P<0.01〕。由于数据不完整，不能对年龄、性别、胃癌位置及他汀类药物种类等进行亚组分析。

2.5 敏感性分析和发表偏倚分析 对所有文献进行敏感性分析，发现只有Lee等[15]的研究对异质性有较大影响。排除该文献后的合并分析显示，他汀组患者的胃癌发病率与非他汀组比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.88(0.82，0.95)，P<0.05〕。漏斗图提示不存在发表偏倚(见图3)。

3 讨论

胃癌的发病率较高，且预后较差，因此探索其预防方案十分必要。有研究显示，阿司匹林、非甾体类抗炎药及幽门螺杆菌根除方案可以降低胃癌的发病风险，但具有明显副作用[2]。胃癌的病理分型有两种，而这两种病理分型有着不同的致癌途径，其中肠化或分化较好的胃癌发展过程为慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-结构异常和肿瘤[20]。在多步骤的胃癌发展过程中，存在着基因异常，包括原癌基因激活和K-ras突变[21]。动物实验结果显示，阿托伐他汀可以通过3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A相关途径抑制myc基因磷酸化，从而抑制肿瘤生长[2]。在人的胃癌细胞系实验中，他汀类药物的抗肿瘤作用也得到了证实[4]。洛伐他汀能够上调细胞周期抑制剂p21，从而抑制抗凋亡生存素和Mcl-1的蛋白活性。

观察性研究的Meta分析结果显示，他汀类药物能够降低胃癌的发病风险，且排除异质性较大的研究后，结果不变。他汀类药物对与炎性病变有关的肿瘤的预防效果已经得到证实[22-23]，有研究显示，其对胃癌的预防效果可以与阿司匹林等媲美[24]，但是对其他肿瘤的预防效果并不理想[25-26]。而纳入的随机对照试验的Meta分析却显示，他汀组与非他汀组患者的胃癌发病率比较，差异无统计学意义。观察性研究和随机对照试验的研究结果不一致，这可能是因为：(1)纳入的随机对照试验患者并非胃癌高危人群，主要研究目的也并非探讨他汀类药物对胃癌的预防效果，胃癌发病率并不是主要观察指标。因此患者并没有进行胃癌相关检查，胃癌的诊断不够明确。(2)随机对照试验的随访时间较短。(3)观察性研究无法对干预条件随机分配，因此无法更好探索他汀类药物使用情况与结局的关系。虽然对多个协变量进行了调整，但仍然不可能完全消除混杂因素[27]，他汀类药物的肿瘤预防效果可能被高估。与未服用他汀类药物的患者相比，他汀类药物使用者很可能对预防性药物和健康措施更重视，且有更好依赖性。未服用他汀类药物的患者很可能存在其他胃癌危险因素，如不健康生活方式等。虽然长期使用他汀类药物可能会受益，但在不同研究中他汀类药物的暴露定义不同，因此他汀类药物的推荐剂量也不一致。

图2 他汀类药物对胃癌预防效果的Meta分析森林图

Figure 2 Forest plot of the meta-analysis of statins on the prevention of gastric cancer

图3 他汀类药物对胃癌预防效果发生偏倚的漏斗图

Figure 3 Funnel plot of publication bias of the efficacy of statins on the prevention of gastric cancer

本研究的总样本量为5 459 975，其中胃癌患者数为5 581例，纳入的文献包括观察性研究和随机对照试验。文献纳入过程中，并没有因为方法学质量低而排除相关文献，纳入文献研究时间较近，说服力较高。但同时也存在一定不足之处：(1)纳入的研究均没有提供胃癌位置和病理特征，而不同类型胃癌的发病原因和预后差异很大。(2)未对纳入的研究进行相同混杂因素调整，如幽门螺杆菌感染和胃癌有明确关系[2]，但是未对纳入研究进行该因素调整。(3)病例对照研究存在无法避免的回忆偏倚，但在研究过程中使用了药物处方信息，因此该因素的影响作用可能较小。本研究中，排除了Lee等[15]的研究后，文献异质性明显降低。该研究为单中心研究，研究对象为糖尿病患者，该研究结果显示，他汀组患者的胃癌发病率明显较非他汀组低，可能与检查手段有关。(4)阿司匹林和二甲双胍等其他药物的使用也可能影响研究结果[2]。(5)由于数据不完整，并未对他汀类药物使用剂量和时间与胃癌发病率的关系进行分析。(6)未争取随机对照使用的原始数据，可能存在报告偏倚。

综上所述，他汀类药物对胃癌具有一定预防作用，但效果并不明确，需要加大样本量，进行设计严格且质量较高的大规模随机对照试验来证实。为了解他汀类药物预防胃癌的作用机制，本课题组还将进行大样本研究，尤其针对东亚人群中有慢性萎缩性胃炎和胃溃疡的患者。提醒临床医生，对于不一定使用他汀类药物的患者，应针对其他胃癌危险因素，评估风险和收益，做出合理临床决策。

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(本文编辑：王凤微)

·读者服务·

医学数据库介绍——Medline，EMBase，CBMdisc，Web of Science

Medline是美国国立医学图书馆生产的国际性综合生物医学信息书目数据库，是当前国际上最权威的生物医学文献数据库。内容包括美国《医学索引》的全部内容和《牙科文献索引》《国际护理索引》的部分内容，涉及基础医学、临床医学、环境医学、营养卫生、职业病学、卫生管理、医疗保健、微生物、药学、社会医学等领域。Medline主要提供有关生物医学和生命科学领域的文献，数据可回溯到1949年。可通过主题词，副主题词，关键词，篇名，作者，刊文，ISSN，文献出版，出版年，出版国等进行检索。

作为全球最大最具权威性的生物医学与药理学文摘数据库，EMBase将EMBase(1974年以来)的1 100多万条生物医学记录与900多万条独特的Medline(1950年以来)的记录相结合。囊括了70多个国家或地区出版的7 000多种刊物，覆盖各种疾病和药物信息，尤其涵盖了大量欧洲和亚洲医学刊物，是其他同类型数据库所无法匹敌的，从而真正满足生物医学领域的用户对信息全面性的需求。EMBase是爱思唯尔(Elsevier)推出的针对生物医学和药理学领域信息所提供的基于网络的数据检索服务。

中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc，CBMdisc)是由中国医学科学院医学信息研究所于1994年研制开发的综合性中文医学文献数据库，收录1978年以来1 600余种中国生物医学期刊，以及汇编、会议论文的文献记录，总计超过400万条，年增长量约35万条。学科涉及基础医学、临床医学、预防医学、药学、中医学以及中药学等生物医学领域的各个方面，是目前国内医学文献的重要检索工具。

Web of Science是大型综合性、多学科、核心期刊引文索引数据库，以ISI Web of Knowledge为检索平台，包括科学引文索引(SCI)、社会科学引文索引(SSCI)、艺术与人文科学引文索引(A&HCI)三大引文数据库和两个化学信息事实型数据库(CCR和IC)，以及科学引文检索扩展版(SCIE)、科技会议文献引文索引(CPCI-S)、社会科学以及人文科学会议文献引文索引(CPCI-SSH)三个引文数据库。

(本刊编辑部整理)

Efficacy of Statins on the Prevention of Gastric Cancer:A Systematic Review

ZHANGDong-zhi,CHENQuan,WANGXiao-peng,etal.

DepartmentofEmergencySurgery,GansuProvincialHospital,Lanzhou730000,China

Objective To make a comprehensive evaluation of statins on the prevention of gastric cancer.Methods We made a systematic retrieval in PubMed(1966.01—2014.05),EMBase(1998.01—2014.05) and Web of Science(1993.01—2014.05) to collect literatures about the efficacy of statins on the prevention of gastric cancer.Using RevMan 5.2 software,meta-analyses were made on the literatures that accorded with the inclusion and exclusion criteria.Results We included 11 pieces of literatures concerning with all together 5 459 975 subjects,among which 5 581 subjects were patients with gastric cancer and 962 192 subjects were users of statins.The results of the meta-analyses were as follows.(1)The meta-analysis on 8 observational studies showed that statins group and non statins group were significantly different in the incidence of gastric cancer〔OR(95%CI)=0.76(0.71,0.81),P<0.01〕.The meta-analysis of 6 high-quality observational studies showed that statin group and non statin group were significantly different in the incidence of gastric cancer〔OR(95%CI)=0.88(0.82,0.95),P<0.01〕.(2)The meta-analysis of three random control trials showed that statins group and non statins group were not significantly different in the incidence of gastric cancer〔OR(95%CI)=0.85(0.67,1.07),P=0.17〕.(3)The meta-analysis of 11 studies including both observational studies and random control trials,statins group and non statins group were significantly different in the incidence of gastric cancer〔OR(95%CI)=0.77(0.72,0.82),P<0.01〕.Conclusion Statins is effective in the prevention of gastric cancer to some extent,while the exact effect is not clear,which needs further verification by rigorous,high-quality and large-scale random control trials.

Statins;Stomach neoplasms;Meta-analysis

730000 甘肃省兰州市，甘肃省人民医院急诊科(张冬志)，血管外科(陈泉)，普外科(王晓鹏)，医务处(蔡辉)，感染质量控制中心(张浩军)

蔡辉，730000 甘肃省兰州市，甘肃省人民医院医务处；E-mail：drcaohui120@163.com

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.027

发表时间(年)研究时间(年)地区研究对象研究类型随访时间(年)他汀组(例)胃癌患者数 样本量非他汀组(例)胃癌患者数 样本量Chiu[9]20112005—2008台湾普通人群病例对照研究-563542811331Emberson[10]2012-欧洲/美国/澳大利亚医院人群随机对照试验-926725810067279Friedman[11]20081994—2003美国普通人群队列研究491(842)a133618491243860811Graaf[12]20041985—2008荷兰普通人群巢氏病例对照研究72a814449618661Huakka[13]20101996—2005芬兰普通人群巢氏病例对照研究306(477)a770472481897472481Kaye[14]20041990—2002英国普通人群病例对照研究-432443514844Lee[15]20121999—2008韩国医院人群病例对照研究-994668841500Marelli[16]20111991—2009美国普通人群巢氏病例对照研究病例组为(47±22)b；对照组为(46±22)b13458571845857Matshushita[17]2010-日本医院人群随机对照试验-437375526349Sato[18]20061991-1995日本医院人群随机对照试验53179184Vinogradova[19]20111998—2008英国普通人群巢氏病例对照研究644(962)a322168516708586

2015-04-02；

2015-07-01)